Doporučené postupy léčby chronické hepatitidy C v ČR

Celosvětová prevalence infekce virem hepatitidy C (HCV) se v běžné populaci pohybuje kolem 3 %, v Česku je to dle údajů z roku 2001 kolem 0,2 %. Infekce HCV je nejčastější příčinou jaterních onemocnění ve vyspělých zemích světa. Zhruba 55−85 % pacientů, kteří se HCV infikují, jej není schopno přirozeným způsobem eliminovat a infekce u nich přejde do chronického stadia. U velké části těchto nemocných by pak bez léčby došlo k rozvoji jaterních komplikací HCV (jaterní cirhóza, hepatocelulární karcinom).

Léčba HCV by měla být umožněna všem pacientům s chronickou HCV infekcí, kteří dosud léčeni nebyli, v minulosti byli léčeni neúspěšně, mají o léčbu zájem a nemají žádnou její kontraindikaci. Doporučována je zejména u pacientů s projevy mimojaterního postižení, s pokročilou fibrózou ve stadiu F3−F4 nebo u těch, kde je velké riziko dalšího šíření HCV. Léčeni by měli být i pacienti s dekompenzovanou jaterní cirhózou, osoby s koinfekcí HIV a HBV a pacienti před transplantací jater i po ní.

Cílem terapie je vyléčení infekce HCV, tedy dosažení setrvalé virologické odpovědi (SVR). Dosažení SVR je definováno jako negativní HCV RNA v krvi metodou PCR s detekčním limitem ≤ 15 IU/ml ve 12. (SVR12) nebo 24. (SVR24) týdnu po skončení terapie. SVR12 a SVR24 spolu v 99 % případů korelují.

Protivirová léčba má ovšem i své kontraindikace. Terapie založená na podání pegylovaného interferonu alfa (PEG-IFN) v kombinaci s ribavirinem (RBV) je absolutně kontraindikovaná u osob s nekontrolovanou depresí, epilepsií nebo s nekontrolovaným psychotickým onemocněním; u těhotných žen; u osob s nekontrolovaným autoimunitním onemocněním štítné žlázy nebo sítnice; u osob s dekompenzovanou jaterní cirhózou a u pacientů po orgánových transplantacích (kromě transplantace jater). Použití PEG-IFN není dále doporučováno u osob s počtem trombocytů ≤ 90 000/ml a/nebo s absolutním počtem neutrofilů < 1500/ml. U skupiny přímo působících virostatik nejsou v současné době známé žádné absolutní kontraindikace.

Dostupná protivirová léčiva

V posledních 10−12 letech byla standardní terapie chronické infekce HCV založena na podání kombinace PEG-IFN s RBV. Od roku 2011 jsou k dispozici i tzv. přímo působící virostatika (DAA − directly acting antivirals), mezi něž patří sofosbuvir, simeprevir, daclatasvir, ledipasvir a kombinace dasabuvir, paritaprevir/ritonavir a ombitasvir. Při rozhodování o optimálním léčebném postupu je třeba zohlednit především v danou chvíli skutečně dostupné preparáty v ČR. Jednoznačným trendem léčby chronické infekce HCV je preference tzv. bezinterferonových režimů, ideálně i režimů bez podání RBV. Ty však v současné době představují ekonomicky nejnáročnější variantu terapie.

Pegylované interferony, ribavirin

Účinnost kombinační terapie pomocí pegylovaných interferonů s RBV, tedy dosažení SVR, se u genotypu 1 pohybuje mezi 40 a 60 %, u genotypu 2 a 3 kolem 80 %.

Simeprevir

Simeprevir je specifický inhibitor virové NS3/4A serinové proteázy. Někdy bývá označován jako „virostatikum druhé vlny první generace DAA“. Simeprevir je transformován pomocí systému CYP3A4, a proto může podléhat interakcím s inhibitory či induktory tohoto systému.

Simeprevir je z prostředků veřejného pojištění hrazen v kombinaci s PEG-IFN a RBV k léčbě dospělých pacientů s chronickou HCV genotypu 1 (1a po vyloučení mutace Q80K). Maximální délka hrazené terapie je 12 týdnů a nelze ji podat opakovaně. Léčbu rovněž nelze předepsat pacientům, u kterých trojkombinace PEG-IFN a RBV a jiného přímo působícího virostatika selhala. 

Sofosbuvir

Sofosbuvir je syntetický nukleotidový inhibitor virové RNA-dependentní RNA polymerázy. Je účinný u všech nejrozšířenějších genotypů HCV (1−6), neinterferuje se syntézou lidské DNA či RNA, neinhibuje ani mitochondriální RNA polymerázy. Sofosbuvir není metabolizován systémem cytochromu, a potenciál lékových interakcí je tedy mnohem menší.

Fixní kombinace sofosbuviru a ledipasviru

Ledipasvir má velmi podobné lékové interakce jako sofosbuvir. V nezměněné podobě je vylučován žlučí, ledvinami je vyloučeno pouze 1 % celkového množství. Výhodou tedy je, že u pacientů s mírnou či středně závažnou renální insuficiencí není třeba redukovat dávku.

Dasabuvir, ombitasvir, paritaprevir/ritonavir (kombinace 3D)

Kombinací dochází ke spojení tří přímo působící antivirotik s různými mechanismy účinku, mezi nimiž není zkřížená rezistence. Dasabuvir je nenukleosidovým inhibitorem RdRp, ombitasvir inhibitorem proteázy NS5A a paritaprevir inhibitorem virové proteázy NS3/4. Ritonavir není látkou s protivirovou účinností, je však silným inhibitorem CYP3A, takže jeho zařazení do 3D kombinace umožnilo snížení použité dávky paritapreviru.

Daclatasvir

Daclatasvir je inhibitor replikačního komplexu NS5A. Blokuje dvě fáze virového replikačního cyklu, a to syntézu RNA a také kompletaci virionu a pravděpodobně i proces jeho uvolnění z hepatocytu. Je metabolizován pomocí CYP3A4, a proto může podléhat interakcím s inhibitory či induktory tohoto systému.

Terapie infekce HCV 

Léčebných kombinací v současné době existuje široká škála. Indikace k podání jednotlivých léčebných variant jsou závislé na genotypu HCV, případně i subtypu HCV, a na stupni pokročilosti jaterního postižení. Indikace jsou stejné pro pacienty infikované HCV i HCV v kombinaci s infekcí HIV. 

Genotyp HCV1

Léčebná varianta 1: PEG-IFN + RBV + sofosbuvir

Tato varianta se jeví jako nejúčinnější a nejjednodušší u pacientů, kteří mohou být léčeni režimem obsahujícím PEG-IFN. U tohoto postupu není riziko selekce rezistentních variant viru.

Léčebná varianta 2: PEG-IFN + RBV + simeprevir

Ve všech případech by měla být léčba ukončena, pokud je v týdnech 4, 12 nebo 24 HCV RNA ≥ 25 IU/ml. Pak je třeba zvážit přechod na jiný režim.

Léčebná varianta 3: sofosbuvir/ledipasvir

Kombinace sofosbuviru s ledipasvirem je dostupná jako fixní kombinace v jedné tabletě.

Léčebná varianta 4: ombitasvir + paritaprevir/ritonavir + dasabuvir (3D)

Tato léčebná kombinace se skládá ze dvou tablet (ombitasvir/paritaprevir/ritonavir v jedné tabletě a dasabuvir ve druhé).

Léčebná varianta 5: sofosbuvir + simeprevir

U pacientů s jaterní cirhózou je doporučeno doplnit kombinaci o podání RBV, v případě kontraindikace RBV by pak mělo dojít k prodloužení léčby.

Léčebná varianta 6: sofosbuvir + daclatasvir

U pacientů s jaterní cirhózou je doporučeno doplnit kombinaci o podání RBV, v případě kontraindikace RBV by léčba měla být prodloužena.

Genotyp HCV2

Pokud nejsou následující varianty dostupné, lze tyto pacienty léčit kombinací PEG-IFN a ribavirinu. 

Léčebná varianta 1: sofosbuvir + ribavirin

Tato léčba je účinnější u pacientů bez jaterní cirhózy, většinou je dobře tolerována. Relapsy nebyly asociovány se vznikem rezistenčních variant.   

Léčebná varianta 2: PEG-IFN + RBV + sofosbuvir

Tato varianta může být užita u pacientů s jaterní cirhózou a/nebo neúspěšnou léčbou v minulosti.

Léčebná varianta 3: sofosbuvir + daclatasvir

Tato kombinace je indikována u pacientů s jaterní cirhózou nebo u opakovaně léčených pacientů.

Genotyp HCV3

V oblastech, kde žádná z následujících léčebných kombinací není dostupná, zůstává akceptovatelnou variantou léčby PEG-IFN + RBV.  

Léčebná varianta 1: PEG-IFN + RBV + sofosbuvir

Tato kombinace se jeví jako nejúčinnější varianta při nejkratší délce trvání terapie.

Léčebná varianta 2: sofosbuvir + ribavirin

Tato terapie je považována za suboptimální, zejména u pacientů v minulosti neúspěšně léčených s jaterní cirhózou. Ve všech studiích byla léčba dobře tolerována a relapsy nebyly spojeny se vznikem rezistenčních variant. 

Léčebná varianta 3: sofosbuvir + daclatasvir

Tato kombinace je indikována u nemocných s jaterní cirhózou nebo u opakovaně léčených pacientů.

Genotypy HCV4

Léčebná varianta 1: PEG-IFN + RBV + sofosbuvir

Tato varianta je doporučována k léčbě dosud neléčených pacientů infikovaných genotypem HCV4, jiná data dosud nejsou dostupná.

Léčebná varianta 2: PEG-IFN + RBV + simeprevir

U pacientů dosud neléčených či po relapsu by léčba měla být prodloužena.

Léčebná varianta 3: sofosbuvir/ledipasvir

Tato varianta je dostupná jako fixní kombinace v jedné tabletě. RBV by měl být součástí léčby trvající 12 týdnů u pacientů dosud neléčených i opakovaně léčených, pokud mají jaterní cirhózu.

Léčebná varianta 4: ombitasvir + paritaprevir/ritonavir (2D)

Pacienti infikovaní genotypem HCV4 bez jaterní cirhózy mohou být léčeni kombinací ombitasviru, paritapreviru a ritonaviru v jedné tabletě po dobu 12 týdnů. Kombinace 2D je u genotypu HCV4 standardně doplněna o RBV. Součástí léčby není dasabuvir.

Léčebná varianta 5: sofosbuvir + simeprevir

Kombinace by u pacientů s jaterní cirhózou měla být doplněna o RBV.

Léčebná varianta 6: sofosbuvir + daclatasvir

U pacientů s jaterní cirhózou by léčba měla být doplněna o podání RBV. Pokud je RBV kontraindikován, je nutné prodloužit délku léčby.

Genotypy HCV5 a HCV6

Tyto genotypy se v České republice prakticky nevyskytují.

Průběh léčby

Již před nasazením léčby je vhodné pátrat po souběžně užívaných léčivech, nové protivirové léky často přinášejí množství lékových interakcí.

Během léčby i po jejím ukončení je nutné sledovat její efektivitu. Monitorování účinnosti léčby probíhá opakovaným stanovením koncentrace HCV RNA v krvi; je nutné využít vždy stejnou metodu a ideálně i stejnou laboratoř. Časové body, kdy je vhodné vyšetření HCV RNA provádět, se u jednotlivých léčebných variant liší. Nezbytným předpokladem úspěšnosti léčby je plná adherence pacienta ke všem podávaným preparátům.

Opakovaná léčba pacientů bez dosažení SVR

U pacientů infikovaných genotypem HCV1, kteří byli léčení kombinací PEG-IFN + RBV + telaprevir či boceprevir, lze zvážit podání kombinace sofosbuviru a simepreviru. Další variantou postupu je kombinace sofosbuviru a daclatasviru. Na základě předběžných výsledků lze v této indikaci považovat za slibnou i kombinaci sofosbuviru a ledipasviru.    

Léčba pacientů s pokročilým jaterním onemocněním

Pacienti s kompenzovanou jaterní cirhózou představují skupinu osob, u kterých by měla být protivirová léčba zahájena co nejdříve. Preferovanými režimy v této skupině jsou v současné době bezinterferonové režimy.

Pacienty s dekompenzovanou jaterní cirhózou s genotypem 1 je nutné léčit fixní kombinací sofosbuviru s ledipasvirem, pacienty s genotypy 2 a 3 kombinací sofosbuviru s RBV.

U pacientů indikovaných k transplantaci jater je nutné antivirovou léčbu zvážit vždy, protože rekurence infekce HCV po transplantaci je prakticky 100% a dosažením SVR před transplantací jí lze spolehlivě zabránit.

Pacienti s koinfekcí HBV/HCV vyžadují individuální přístup. U naprosté většiny těchto nemocných replikace HCV tlumí replikaci HBV, proto lze zpravidla v séru prokázat HCV RNA, zatímco sérová koncentrace HBV DNA je pod hranicí detekovatelnosti. HCV je pak hlavním nositelem a příčinou jaterního postižení. 

Velmi speciální skupinu nemocných tvoří pacienti v pravidelném dialyzačním léčení. Největším rizikem vyplývajícím z infekce HCV je reaktivace infekce po transplantaci ledviny při imunosupresivní léčbě.

Péče o pacienty s hemofilií se nijak neliší od HCV pozitivních bez hemofilie. Pouze jsou v jejich případě metodou volby pro určení stadia jaterního postižení neinvazivní metody.

Na drogově závislé je potřeba pohlížet jako na lidi nemocné, u kterých je vždy rozhodující zvážení přínosu a rizika pro individuálního pacienta. Aktivní abúzus alkoholu a drog negativně ovlivňuje adherenci k léčbě.

(epa)

Zdroj: Pracovní skupina pro virové hepatitidy České hepatologické společnosti ČLS JEP, Pracovní skupina pro virové hepatitidy Společnosti infekčního lékařství ČLS JEP. Standardní diagnostický a terapeutický postup u chronické infekce virem hepatitidy C (HCV). Srpen 2015.