Molekulární vyšetření pro stanovení prognózy pacientů s chronickou lymfocytární leukémií

Mimořádně různorodé onemocnění

CLL vykazuje velmi variabilní klinický průběh, a to i u pacientů v rámci stejného klinického stadia. Diagnostiku a léčbu je proto nutné individualizovat. Zavedení cílených perorálních inhibitorů signálních drah (ibrutinib, idelalisib, venetoklax) v posledních letech zásadním způsobem ovlivnilo osud pacientů s CLL a rozšířily se rovněž naše poznatky ohledně hodnocení jejich prognózy.

Jak zpřesnit prognózu pacienta?

U nemocných, kteří jsou kandidáty intenzivní/cílené léčby CLL, doporučuje ČHS zvážit vyšetření umožňující zpřesnění individuální prognózy. Patří mezi ně zejména vyšetření genetických aberací metodou fluorescenční in situ hybridizace (FISH), tj. delece 13q, 11q, 17p, trisomie 12, dále stanovení mutačního stavu genů pro variabilní část těžkého řetězce imunoglobulinu (IGHV) a vyšetření mutací genu TP53 (zatím stále standardně pomocí klasického Sangerova sekvenování). Tyto prognostické faktory mají zásadní vliv na délku doby bez léčby (TFS), doby do progrese (PFS) i na celkové přežití (OS).

Pacienti s del(17p) mají nejkratší medián doby bez terapie. Lokus 17p13 kóduje antionkogen TP53 a jeho delece je často provázena mutacemi druhé alely genu. Mutace TP53 se vyskytují také samostatně, nezávisle na del(17p).

Delece 11q22-23 zahrnující gen ATM (ataxia-telangiectasia mutated) má rovněž negativní dopad na prognózu, zvláště u starších pacientů. Nemocní s bialelickou delecí ATM mají nižší PFS i OS.

Defekty v genu TP53 jsou v současnosti nejvýznamnějším prognostickým i prediktivním markerem u pacientů s CLL. Jsou spojeny s velmi špatnou prognózou a rezistencí vůči chemoimunoterapii. Frekvence výskytu dysfunkce TP53 se mění se stadiem onemocnění. Při stanovení diagnózy a v počátečních stadiích onemocnění se vyskytuje jen u několika procent nemocných, před první terapií již v 15–20 % případů a u pacientů refrakterních k chemoimunoterapii až v 50 %.

Nově se objevují data, která ukazují negativní prognostický a prediktivní význam komplexního karyotypu (definovaného jako ≥ 3 chromosomové změny ve ≥ 2 metafázích). I když zatím nejsou k dispozici prospektivní výsledky, je vhodné u nemocných s CLL provádět kromě FISH rovněž vyšetření karyotypu periferní krve po stimulaci mitogeny (např. oligonukleotidy CpG a interleukinem 2) a výsledky vyhodnotit podle doporučení a platné cytogenetické nomenklatury.

Kdy vyšetření provádět?

V současné době je u nemocných léčených protokoly ovlivňujícími přirozený průběh CLL (kombinované fludarabinové či bendamustinové režimy, obinutuzumab + chlorambucil, inhibitory signálních drah B-buněčného receptoru, alemtuzumab nebo alogenní transplantace) doporučeno provést vyšetření chromosomových abnormalit pomocí FISH, zejména deleci 17p, a analýzu mutací TP53 před zahájením 1. linie léčby a také před každou novou linií léčby. Význam genetických faktorů prognostických (ovlivňujících celkové přežití) i prediktivních (predikujících výsledky terapie) u pacientů s CLL je uveden v tab. 1.

Tab. 1  Význam prognostických a prediktivních genetických faktorů u pacientů s CLL

Pozn.: BCR – B-buněčný receptor; FCR ­– fludarabin, cyklofosfamid, rituximab.

Pro pacienty s CLL bylo vytvořeno několik prognostických skórovacích systémů. Jedním z nich je Mezinárodní prognostický index (IPI), který zahrnuje 5 nezávislých prognostických faktorů, a to klinických, biochemických i genetických: delece 17p nebo mutace genu TP53, přítomnost somatických hypermutací IGHV, hladina sérového β₂-mikroglobulinu, klinické stadium a věk (viz tab. 2).

Tab. 2  Mezinárodní prognostický index (IPI) pro CLL

(zza)

Zdroje:
1. Smolej L., Špaček M., Pospíšilová Š. a kol. Doporučení pro diagnostiku a léčbu chronické lymfocytární leukémie (CLL) 2021. Česká skupina pro chronickou lymfocytární leukémii ČHS ČLS JEP, 2021. Dostupné na: https://cll.cz/sites/default/files/2021-01/Doporučení_ČSCLL_2021_final_28012021_web.pdf
2. Pospíšilová Š., Jarošová M., Doubek M. Chronická lymfocytární leukémie – současné využití moderních prognostických a prediktivních faktorů v diagnostice. Transfuze a hematologie dnes 2019; 25 (1): 66−71.