Deficit dihydropyrimidin dehydrogenázy a jeho asociace s toxicitou 5-fluorouracilu

Potenciální toxicita 5-FU

5-fluorouracil je cytostatikum užívané např. k léčbě karcinomu pankreatu, prsu či kolorekta. Jedním z rizikových faktorů závažné toxicity je deficit enzymu dihydropyrimidin dehydrogenázy kódované genem DPYD. Tento je totiž klíčový pro katabolizaci 5-FU na neaktivní metabolity. Cílem je proto pacienty s deficitem DPD identifikovat ještě před zahájením terapie, dávku 5-FU individuálně upravit a snížit tak riziko závažných nežádoucích účinků souvisejících s léčbou.¹

V klinických studiích byly prokázány 4 nejčastější varianty genu DPYD (s 2–8% výskytem v evropské a severoamerické populaci)² asociované se zvýšeným rizikem závažné toxicity 5-FU:

• c.1905+1G>A (DPYD*2A, IVS14+1G>A, rs3918290)
• c.1679T>G (DPYD*13, p.I560S, rs55886062)
• c.2846A>T (p.D949V, rs67376798)
• c.1129-5923C>G (rs75017182).

Odhaduje se, že nosiči těchto alel mají 1,6–4,4× vyšší riziko závažné toxicity³ a > 25× vyšší riziko letální toxicity.²

Současné metody identifikace pacientů s deficitem DPD

Nejvíce rozšířená a v praxi užívaná je metoda genotypizace s cílem záchytu patogenních variant genu zmíněných výše.

V oblasti výzkumu se využívá např. enzymatického testu DPD v mononukleárních buňkách periferní krve (PBMC − peripheral blood mononuclear cells), který koreluje s její produkcí v játrech. Další metodou je stanovení hladiny uracilu a dihydrouracilu (UH₂) v periferní krvi, kdy při deficitu DPD je katabolismus uracilu na UH₂ redukován. Dle klinických studí však nelze hladiny katabolitů spolehlivě interpretovat. Vysoce nákladný (a proto v rutinní praxi nevyužívaný) je dechový test, kdy pacient vypije vodný roztok s 2-¹³C-uracilem a následně se ve vydechovaném vzduchu měří hladina ¹³CO₂, která je přímo úměrná aktivitě DPD. Kombinací těchto dvou metod je potom orální zátěžový test.

Patogenní varianty genu DPYD a mortalita související s léčbou 5-FU – výsledky metaanalýzy

Do rozsáhlé metaanalýzy² bylo zahrnuto celkem 35 studií s 13 929 pacienty léčenými 5-FU (z toho u 4,1 % byla identifikována patogenní varianta genu DPYD). Primárním sledovaným parametrem bylo riziko úmrtí spojené s cytostatickou terapií. K úmrtí došlo u 14 z 13 363 pacientů (0,1 %) s wild-type (nemutovanou) variantou genu DPYD (95% interval spolehlivosti [CI] 0,1–0,2) a 13 z 566 pacientů (2,3 %) s patogenní variantou genu (95% CI 1,3–3,9 %). Nosiči patogenní varianty genu tak měli 25,6× vyšší riziko úmrtí souvisejícího s léčbou (95% CI 12,1–53,9; p < 0,001). Po analýze podskupiny nosičů patogenní varianty s vyloučením pacientů s méně rizikovou variantou genu c.1129-5923C>G činila mortalita 3,7 %.

Individualizace dávkování 5-FU na základě genotypizace DPYD

Do nizozemské prospektivní multicentrické analýzy⁴ z roku 2018 bylo zařazeno od dubna 2015 do prosince 2017 celkem 1103 pacientů, kteří byli následně léčeni 5-FU pro maligní nádorové onemocnění. U všech byla provedena genotypizace DPYD. U 85 z nich (8 %) byla identifikována 1 patogenní alela, zbylých 1018 pacientů (92 %) byli wild-type homozygoti. U nosičů patogenní alely byla počáteční dávka 5-FU redukována o 25 % (varianty c.2846A>T a c.1236G>A) nebo o 50 % (DPYD*2A a c.1679T>G). Primárním sledovaným parametrem byla incidence závažných (tj. ≥ 3. stupně) nežádoucích účinků (toxicity) souvisejících s léčbou. Tato byla vyšší u nosičů patogenní varianty genu DPYD (n = 33; 39 %) v porovnání s pacienty s wild-type alelou (n = 231; 23 %; p = 0,0013). Relativní riziko (RR) závažné toxicity bylo u pacientů s variantou DPYD*2A, kterým bylo upraveno dávkování na základě genotypování, 1,31 vs. 2,87 ve srovnání s historickou kontrolní kohortou bez úpravy dávkování. Pro nosiče c.1679T>G bylo po úpravě dávkování dosaženo nulové toxicity vs. historicky RR 4,30; ve skupině s c.2846A>T bylo zaznamenáno RR 2,00 vs. 3,11 a v kohortě s c.1236G>A pak RR 1,69 vs. 1,72.  

Do recentní dánské studie⁵ bylo zařazeno celkem 230 pacientů s nádorovým onemocněním, většinou karcinomem gastrointestinálního traktu. Před podáním první dávky 5-FU byla provedena genotypizace DPYD a dále byly odebrány vzorky krve pro post hoc analýzu hladiny uracilu. U nosičů patogenní varianty genu DPYD byla počáteční dávka 5-FU redukována. V této kohortě se závažné nežádoucí účinky vyskytly u 27 % pacientů, v kontrolní skupině potom u 24 %, tj. bez signifikantního rozdílu v incidenci. U nemocných s patogenní variantou genu DPYD a úpravou dávkování se však signifikantně snížil počet úmrtí (0 vs. 4,8 % u kontrolní kohorty) i hospitalizací (0 vs. 19 %). Ve skupině s wild-type alelou a sérovou hladinou uracilu ≥ 16 ng/ml byla pozorována vyšší incidence závažné toxicity v porovnání s pacienty s hladinou uracilu < 16 ng/ml (55 vs. 28 %).

Závěr

Dle současných poznatků je před zahájením terapie 5-FU doporučeno testování deficitu DPD. Patogenní varianty genu DPYD totiž korelují s vyšším rizikem závažné toxicity a úmrtím souvisejícím s léčbou. Redukce dávky 5-FU u nosičů těchto patogenních alel signifikantně snižuje riziko výskytu závažné toxicity, úmrtí a hospitalizace.

(mafi)

Zdroje:
1. Diasio R. B., Offer S. M. Testing for dihydropyrimidine dehydrogenase deficiency to individualize 5-fluorouracil therapy. Cancers (Basel) 2022; 14 (13): 3207, doi: 10.3390/cancers14133207.
2. Sharma B. B., Rai K., Blunt H. et al. Pathogenic DPYD variants and treatment-related mortality in patients receiving fluoropyrimidine chemotherapy: a systematic review and meta-analysis. Oncologist 2021; 26 (12): 1008–1016, doi: 10.1002/onco.13967.
3. Meulendijks D., Henricks L. M., Sonke G. S. et al. Clinical relevance of DPYD variants c.1679T>G, c.1236G>A/HapB3, and c.1601G>A as predictors of severe fluoropyrimidine-associated toxicity: a systematic review and meta-analysis of individual patient data. Lancet Oncol 2015; 16 (16): 1639–1650, doi: 10.1016/S1470-2045(15)00286-7.
4. Henricks L. M., Lunenburg C. A. T. C., de Man F. M. et al. DPYD genotype-guided dose individualisation of fluoropyrimidine therapy in patients with cancer: a prospective safety analysis. Lancet Oncol 2018; 19 (11): 1459–1467, doi: 10.1016/S1470-2045(18)30686-7.
5. Paulsen N. H., Pfeiffer P., Ewertz M. et al. Implementation and clinical benefit of DPYD genotyping in a Danish cancer population. ESMO Open 2023; 8 (1): 100782, doi: 10.1016/j.esmoop.2023.100782.