Individualizace léčby na základě farmakogenetiky při intoleranci k antipsychotikům – kazuistika

Antipsychotika a farmakometabolické odlišnosti

Většina antipsychotik se metabolizuje jaterní cestou, primárně pomocí enzymů z rodiny cytochromu P450 (CYP), konkrétně izoforem CYP2D6, CYP3A4, CYP1A2 a CYP2C19. V genech pro tyto enzymy najdeme řadu polymorfismů, což vede k významné interindividuální variabilitě v odpovědi na antipsychotickou léčbu. Zvláště významná je v tomto kontextu izoforma CYP2D6, která zastává důležitou úlohu v metabolismu přibližně 40 % antipsychotik. Je známo, že genotyp CYP2D6 významně ovlivňuje metabolismus risperidonu a aripiprazolu.

V časopisu Frontiers in Psychiatry byla nedávno publikována kazuistika popisující svízelnou léčbu 60leté pacientky.

Popis případu

Pacientka byla kvůli psychotickým příznakům (perzekuční bludy a sluchové halucinace) svým praktickým lékařem poprvé odeslána k ambulantnímu psychiatrovi v březnu 2019. Vyšetření ukazovalo na chronickou psychózu a ženě byl nasazen risperidon v nízké dávce (1 mg denně), s navýšením na 2 mg denně při následující kontrole.

Pacientka docházela na pravidelné kontroly u ambulantního psychiatra po dobu přibližně 2 let, udávala pouze částečnou adherenci k léčbě a také příznaky, které byly retrospektivně vyhodnoceny jako potenciální extrapyramidové nežádoucí účinky, avšak v té době nebyly potvrzeny. Popisovala například pocity ztuhlosti („i posadit se na židli pro mě bylo strašně těžké“).

První hospitalizace

V červenci 2022 pacientka volala záchrannou službu v domnění, že je v nebezpečí. Projevovaly se u ní perzekuční bludy, sluchové a pravděpodobně i cenestetické halucinace spolu s dezorganizovaným chováním. Pacientka byla dobrovolně hospitalizována na jednotce intenzivní péče psychiatrické kliniky univerzitní nemocnice v Lublani, kde jí byl během 4týdenního pobytu znovu nasazen risperidon s postupnou titrací denní dávky na 9 mg vzhledem k nedostatečnému klinickému zlepšení pozitivních příznaků psychózy. Léčba byla poté doplněna flufenazinem, což vedlo k remisi pozitivních příznaků. Při propuštění nemocná užívala 9 mg risperidonu a 10 mg flufenazinu denně ve 2 rozdělených dávkách a nebyly pozorovány extrapyramidové symptomy ani akatizie.

Opakovaná hospitalizace

Pacientka byla na kliniku znovu přijata v říjnu 2022, kdy jí urgentní pomoc zavolali sousedé, kteří ji slyšeli volat o pomoc. Udávala, že po 2 dny nebyla schopná vstát z postele. Předepsanou medikaci užívala pravidelně a vyšetření na psychiatrické klinice neukázalo žádné známky akutní psychózy. Neurologické vyšetření odhalilo bradykinezi a svalovou ztuhlost s pozitivním fenoménem ozubeného kola.

Pacientce byl vysazen flufenazin a dávka risperidonu postupně snížena na 2 mg denně se současným zahájením terapie 4 mg biperidenu podávané rozděleně ve 2 dávkách. V průběhu 2. dne této léčby se objevila porucha dýchání s tachykardií a pacientce byla diagnostikována pneumonie, úspěšně léčená empirickou antibiotickou terapií. V průběhu léčby však došlo ke zhoršení psychického stavu a rekurenci akutní psychózy se zmateností a perzekučními bludy. Vzhledem k perzistenci extrapyramidovéch příznaků byl risperidon postupně vysazen a byla zahájena léčba aripiprazolem s titrací dávky na 10 mg denně. Pacientka stále užívala biperiden v dávce 6 mg pro perzistentní bradykinezi a rigiditu a vykazovala příznaky iatrogenní akatizie. Do medikace byl proto přidán lorazepam (nejprve 1 mg 3× denně, poté 2 mg 2× denně) a aripiprazol byl nahrazen brexpiprazolem v dávce 1 mg. Následně byl kvůli perzistujícím příznakům akutní psychózy nasazen olanzapin v dávce 5 mg denně.

Neuroleptický syndrom a další komplikace

I přes změny v antipsychotické terapii a léčbu lorazepamem a biperidenem došlo následující den k progresi akatizie a rigidity. Veškerá antipsychotická medikace byla proto dočasně vysazena pro podezření na neuroleptický maligní syndrom, který byl následně potvrzen zvýšenou hladinou kreatinkinázy a myoglobinu. Opětovně se objevila porucha dechu a pacientce byla diagnostikována infekce virem chřipky H1N1 se sekundární bakteriální pneumonií. Nemocná byla přeložena na infekční oddělení, kde se podařilo její fyzický stav stabilizovat.

Farmakokinetický profil a úprava léčby

Bylo provedeno farmakogenetické testování variant CYP2D6, CYP3A4, CYP1A2, CYP3A5, ABCB1 a ABCG2. U pacientky byla zjištěna přítomnost alely CYP2D6*41, která může vést k nižší aktivitě enzymu, a dále homozygozita CYP1A2*1F (fenotyp ultrarychlého metabolizátora), polymorfismy v genu CYP3A5 (fenotyp pomalého metabolizátora obvyklý v evropské populaci) a haplotyp C-G-C v genu ABCB1.

Vznik extrapyramidových příznaků během terapie risperidonem a flufenazinem by u této pacientky mohl být vysvětlen nižší aktivitou enzymu CYP2D6. S ohledem na výsledky farmakogenetické analýzy jí byla nasazena monoterapie olanzapinem s opatrnou titrací k denní dávce 20 mg. V průběhu následujících týdnů došlo k postupnému ústupu psychotické dezorganizace a perzekučních bludů. Přetrvávaly však negativní příznaky charakteristické sníženou vůlí, nezájmem o sociální interakce a plochou emotivitou. Nebyly pozorovány extrapyramidové příznaky ani akatizie a konkomitantní terapie biperidenem ani lorazepamem nebyla nutná. Pacientka byla propuštěna do ambulantní péče.

(este)

Zdroj: Korošec Hudnik L., Blagus T., Redenšek Trampuž S. et al. Case report: Avoiding intolerance to antipsychotics through a personalized treatment approach based on pharmacogenetics. Front Psychiatry 2024 Mar 19; 15: 1363051, doi: 10.3389/fpsyt.2024.1363051.