Souvislost haplotypu M2 genu pro annexin A5 s opakovanými reprodukčními ztrátami

Etiologie opakovaných reprodukčních ztrát

Opakované reprodukční ztráty (RPL − recurrent pregnancy loss) jsou dle Evropské společnosti pro lidskou reprodukci a embryologii (ESHRE) definovány jako ≥ 2 po sobě následující ztráty plodu před 24. týdnem těhotenství. Definice není ve světě jednotná. Odhady incidence RPL se pohybují mezi 1 a 5 %. Etiologie je komplexní a různorodá. Příčina RPL může být na straně plodu (především chromosomové aberace) či na straně matky (abnormity reprodukčního traktu, endokrinní, imunitní a infekční vlivy a trombofilie). Asi u poloviny párů s RPL není příčina zjištěna.

Dosavadní studie naznačují, že významnou roli v reprodukčním selhání hrají polymorfismy jednotlivých nukleotidů určitých genů, které zvyšují riziko vrozené trombofilie a jsou spojeny s trombózou placentárních cév způsobenou poruchou koagulace a následnými RPL. Mezi ně patří geny pro faktor V (F5, varianta Leiden) a protrombin (F2). Nově objeveným genem se souvislostí s RPL je ANXA5.

Funkce proteinu ANXA5

Annexin A5 (ANXA5) je na Ca²⁺ závislý placentární antikoagulační protein, který patří do skupiny proteinů ANX vyskytujících se v placentárních trofoblastech, monocytech, makrofázích, endotelu kapilár a mnoha dalších tkáních. ANXA5 má antikoagulační účinky. Je hojně exprimován na apikální membráně placentárního syncytiotrofoblastu v oblasti materno-fetální junkce, kde plní rozhodující antikoagulační funkci v mateřské krvi v intervilózním prostoru. Bývá také označován jako placentární antikoagulační protein. Dnes již existuje řada důkazů, že ANXA5 může hrát významnou roli při udržení těhotenství.

ANXA5 má vysokou afinitu k fosfolipidům na povrchu membrány syncytiotrofoblastu, zejména k fosfatidylserinu, s nimiž vytváří krystalickou strukturu pokrývající dvojitou vrstvu fosfolipidů. Brání tak koagulaci zprostředkované fosfolipidy a snižuje hyperkoagulační stav placentární krve. Kromě toho se ANXA5 může vázat na fosfolipidy aktivovaných trombocytů a inhibovat jejich aktivitu. Působí také jako modulátor fosfolipázy A₂, díky čemuž potlačuje trombózu narušením metabolismu kyseliny arachidonové.

Haplotyp M2 ANXA5 a jeho vliv na RPL a těhotenské komplikace

ANXA5 je kódován genem ANXA5 na 4. chromosomu. V promotorové oblasti tohoto genu se vyskytuje 6 běžných jednonukleotidových polymorfismů (SNP), které mohou tvořit haplotypy označované M1 a M2. Tyto 2 haplotypy, zejména M2, mohou snižovat transkripční aktivitu promotoru genu ANXA5 až o 40–60 %. Výsledkem je snížená exprese ANXA5. Ženy s haplotypem M2 ANXA5 mají 2,42násobné riziko těhotenských ztrát než ženy bez tohoto haplotypu. Vliv haplotypu M1 ANXA5 je vyjádřen méně než vliv haplotypu M2.

Obr.  Schematické znázornění normální funkce proteinu ANXA5 v placentě během těhotenství a patofyziologická deficientní exprese ANXA5 v placentě u jedince s haplotypem M2¹ 

Studie případů a kontrol provedené u různých populací ukázaly vyšší prevalenci RPL u osob s haplotypem M2 ANXA5. Následné studie prováděné od roku 2007 prokázaly, že tento haplotyp je významným rizikovým faktorem RPL. Existuje také dostatek důkazů, že pokud se vyskytuje u otce, představuje stejné riziko jako u matky. Zvýšené riziko RPL u otců s haplotypem M2 ANXA5 může být dáno přenosem genu s tímto haplotypem na embryo a výslednou sníženou expresí ANXA5 v buňkách embryonálního trofoblastu. Na základě výsledků těchto studií by měl být u párů s RPL či s opakovaným selháním implantace zvážen screening haplotypu M2 ANXA5.

Tento haplotyp navíc může být příčinou nejen RPL, ale také dalších těhotenských komplikací spojených s poruchami placenty, jakými jsou fetální růstová retardace, preeklampsie nebo předčasný porod. Ukázalo se totiž, že haplotyp M2 ANXA5 se vyskytuje s 1,7× vyšší prevalencí u párů s těhotenskými komplikacemi než v běžné populaci.

Závěr

Výzkum ukazuje, že haplotyp M2 ANXA5 koreluje s výskytem opakovaných reprodukčních ztrát, a bylo by proto možné ho využít v klinické praxi jako nový diagnostický ukazatel zvýšeného rizika RPL nebo těhotenských komplikací souvisejících s poruchami placenty. Podle současných českých doporučených postupů se u párů s RPL provádí zatím pouze vyšetření karyotypu u obou partnerů a vyšetření trombofilních mutací genů F5 a F2 u ženy. Pokud je k dispozici tkáň potraceného plodu, provádí se z tkáně plodu cytogenetické a molekulárně genetické vyšetření.

(zza)

Zdroje:
1. Peng L., Yang W., Deng X., Bao S. Research progress on ANXA5 in recurrent pregnancy loss. J Reprod Immunol 2022 Sep; 153: 103679, doi: 10.1016/j.jri.2022.103679.
2. Genetické laboratorní vyšetření v reprodukční genetice. 3., revidované vydání. Doporučený postup. Společnost lékařské genetiky a genomiky ČLS JEP, 10. 10. 2018. Dostupné na: https://slg.cz/documents/11/doporuceny-postup-reprodukcni-genetika-2018-10-10.pdf