NSCLC a genetické testování: jaké, komu a kdy?

Bronchogenní nádory

Bronchogenní nádory se dělí do 2 hlavních skupin – na malobuněčné (SCLC) a nemalobuněčné (NSCLC). Důležitost požadavku na vyšetření mutací genů z histologického vzorku se týká hlavně NSCLC, zejména vzhledem ke špatné prognóze SCLC a minimálním možnostem cílené léčby pro tuto diagnózu.

Genetické testování

U lékařů pracujících mimo KOC je časté, že si nemocné s NSCLC nechávají v péči a podávají zavedenou chemoterapii (CHT). V případě pacientů v dobrém výkonnostním stavu (PS 0–2) je však důležité myslet na cílenou léčbu, která by se měla upřednostnit, je-li indikovaná. Po selhání této terapie má pak pacient možnost další linie v podobě systémové terapie s platinovými deriváty.

Co tedy od patologů požadovat po odebrání dostatečného množství vzorku z nádoru? U NSCLC je základní praxí zjišťovat mutace EGFR a genové translokace ALK, dále je možné vyšetřit mutace HER2, BRAF, PI3KCA, AKT1, přestavby genů ROS a RET, amplifikace MET či FGFR1 a ztrátu PTEN. Přednostně se testy provádějí u nemocných s neskvamózním NSCLC, protože u dlaždicobuněčného karcinomu jsou tyto mutace vzácné. Dle výsledků se pak léčba cílí právě na danou odchylku. Mutací je samozřejmě mnohem více, ale tento panel by se snad v brzké době měl stát rutinou.

Mutace EGFR

Exprese receptoru pro epidermální růstový faktor (EGFR) je zjištěna u cca 80–85 % NSCLC. V případě detekce aktivační mutace receptoru (asi v 10 % případů u bělošské populace) se indikují inhibitory tyrosinkináz (TKI) jako erlotinib a gefitinib či 2. generace TKI jako afatinib (duální inhibitor EGFR a HER2). TKI mají jasný pozitivní vliv na prodloužení doby bez progrese onemocnění (PFS) oproti platinovým derivátům v 1. linii. 3. generace TKI (osimertinib) již cílí také na získanou mutaci EGFR T790M podmiňující rezistenci vůči léčbě ostatními TKI.

Fúzní onkogen ALK a další

Mutace genu pro kinázu anaplastického lymfomu (ALK) se vyskytuje u 3–5 % NSCLC. Je spojena s mladšími pacienty, často nekuřáky, a s histologií adenokarcinomu. Nositelé této mutace jsou rezistentní vůči léčbě preparáty ze skupiny EGFR-TKI. Mezi inhibitory ALK patří krizotinib, který u těchto pacientů dosahuje až 50–60% léčebné odpovědi, a to i v případě předléčenosti. Při srovnání krizotinibu se standardní chemoterapií 2. linie byla potvrzena důležitost jeho zařazení do léčebného algoritmu. 

Nevýhodou krizotinibu je horší průnik do CNS přes hematoencefalickou bariéru, často tak dochází k relapsům právě v CNS. Novější léčiva 2. generace (ceritinib, alektinib, brigatinib) a 3. generace (lorlatinib) jsou na tom z hlediska distribuce do CNS lépe.

Dalším možným léčebným cílem je přestavba genu ROS1, která je přítomná asi u 1 % NSCLC. V těchto případech byla také prokázána účinnost krizotinibu, obdobná jako u ALK-pozitivních nádorů. Anti-ROS1 aktivitu vykazují například také brigatinib a lorlatinib.

Kombinované mutace

Je důležité mít na paměti, že u NSCLC se často objevují kombinace mutací. Například pokud je na základě vyšetření zjištěna pozitivní mutace EGFR, zahájí se léčba TKI a pacient na léčbu nereaguje, příčinou mohou být další mutace jako např. EGFR T790M. Koexistující mutace mohou ovlivnit rezistenci na cílenou léčbu a při jejich znalosti lze terapii nasměrovat přímo na kombinaci mutací.

Imunoterapie

V posledních letech zažívá imunoterapie obrovský boom. Je tomu tak i u bronchogenních nádorů – využívají se protilátky nivolumab, pembrolizumab nebo atezolizumab proti receptorům programované buněčné smrti 1 (PD-1) a jejich ligandům PD-L1, jež ovlivňují imunitní kontrolní body. Pembrolizumab je v 1. linii léčby indikovaný u pacientů bez přítomnosti mutace EGFR a ALK po vyšetření exprese PD-L1 ve vzorku nádorové tkáně. Ostatní protilátky jsou indikované po selhání prvoliniové CHT.

Chemoterapie

CHT v léčbě NSCLC své místo zcela jistě má, jelikož cílená léčba je vhodná pouze u cca 10 % pacientů. Je určena pro nemocné, u nichž nenacházíme mutaci EGFR, v případě přestavby ALK je zatím schválena úhrada cílených léčiv až po selhání 1. linie léčby CHT. Základem CHT u nemocných bez aktivační mutace je obvykle platinový derivát (cisplatina, karboplatina) a cytostatikum s prokázanou účinností u NSCLC (vinorelbin, gemcitabin, paklitaxel, docetaxel, irinotekan nebo pemetrexed). Dále má CHT své místo u starších pacientů. Někteří však i dvojkombinaci CHT snáší hraničně a upřednostňuje se tak u nich spíše monoterapie vinorelbinem či gemcitabinem. K CHT je v indikovaných případech možné přidat antiangiogenní monoklonální protilátku bevacizumab.

Závěr

NSCLC je velmi častým nádorem a vzhledem k jeho molekulární heterogenitě není možné jej označovat za jednotné onemocnění. Existují mnohé léčebné metody rozdílné pro neskvamózní a dlaždicobuněčné karcinomy. Standardem je cílená léčba u nádorů s aktivační mutací genu EGFR nebo přestavbou genu ALK.

Odesílání pacientů s genovou mutací k cílené léčbě je naprosto zásadní. Pro lékaře mimo KOC je nejdůležitější na tuto možnost myslet a nemocného po vyšetření mutací patologem do KOC odeslat. Pro pacienta to může znamenat prodloužení života a eventuální možnost dalších linií léčby.

(him)

Zdroje:

1. Zemanová M. Léčba pokročilého nemalobuněčného plicního karcinomu. Klinická farmakologie a farmacie 2015; 29 (1): 16–21.
2. Takeda M., Sakai K., Hayashi H. et al. Impact of coexisting gene mutations in EGFR-mutated non-small cell lung cancer before treatment on EGFR T790M mutation status after EGFR-TKIs. Lung Cancer 2020 Jan; 139: 28−34, doi: 10.1016/j.lungcan.2019.10.028.
3. Vyzula R. a kol. Modrá Kniha České onkologické společnosti ČLS JEP, 25. vydání, 2019.