Radioterapie a systémová léčba mozkových metastáz: Co přinášejí nová cílená léčiva?

Radioterapie mozkových metastáz

Z radioterapeutických přístupů se stále více dává přednost stereotaktické radiochirurgii (SRS) s přesným zacílením záření na léze. U mnohočetného postižení CNS často nezbývá jiná možnost než volit celomozkové ozáření (WBRT). Mezi oběma radioterapeutickými modalitami dle studií není významnějších rozdílů v přežití pacientů, avšak časná i pozdní toxicita WBRT významně zasahuje do kvality života nemocných.

WBRT zpočátku způsobuje otok peritumorální tkáně s přechodným zhoršením neurologických symptomů. Po delší době se může rozvinout encefalopatie, vaskulární poškození v oblasti CNS a demyelinizace. Změny mohou být nevratné a vést ke snížení neurokognitivních schopností.

S nástupem cílené léčby NSCLC, která nemocným prodlužuje život, se projevuje snaha nepoužívat WBRT u pacientů s nižším počtem lézí či s lézemi asymptomatickými, odložit WBRT do pozdějších stadií onemocnění, redukovat dávku záření nebo využívat některé pokročilé přístrojové techniky např. k ochraně oblasti hippokampu. Studuje se také synergický efekt cílené léčby a radioterapie. Je známo, že ozáření zvyšuje propustnost hematoencefalické bariéry, a tím pádem i distribuci léčiv do tkáně mozku. Nejlepší léčebná sekvence těchto modalit však zatím není vyjasněná.

Cílená systémová léčba

Příkladem cíleného léčiva s vynikajícím průnikem do CNS je anti-ALK/anti-ROS1 inhibitor tyrosinkináz (TKI) 3. generace lorlatinib. Již při vývoji tohoto léčiva se totiž kromě účinnosti při rezistenci vůči TKI nižších generací myslelo i na mozkové metastázy. Látka má vysokou účinnost i penetraci do mozku, což se ukázalo v preklinickém výzkumu a později potvrdilo v klinických hodnoceních. Poměr koncentrace lorlatinibu v mozkomíšním moku a jeho volné frakce v plazmě činí u člověka 0,75.

Lorlatinib nepůsobí pouze na nádorové buňky

V preklinických in vitro a in vivo experimentech se zjistilo, že lorlatinib komplexním způsobem ovlivňuje biochemii hematoencefalické bariéry. Zasahuje do syntézy sfingolipidů, které udržují integritu a omezenou permeabilitu membrán, ovlivňují komunikaci prostřednictvím zonulae occludentes (tight junctions), angiogenezi a také průnik imunitních buněk přes endotel. Navíc lorlatinib nezvyšuje expresi glykoproteinu P a působí i na buňky, které tuto efluxní pumpu exprimují ve zvýšené míře. Podle in vitro experimentů se zdá, že lorlatinib dokonce aktivitu glykoproteinu P nepřímo snižuje, a to právě prostřednictvím změn na úrovni sfingolipidů.

Účinnost u pacientů s metastázami v mozku

Molekulární účinky na endotelové buňky přispívají ke klinické účinnosti lorlatinibu na mozkové metastázy. Již v klinickém hodnocení fáze I/II se projevila výrazná celková účinnost (93/198 pacientů; 47 %) i intrakraniální účinnost léčiva u nemocných s mozkovými metastázami při vstupu do studie (51/81 pacientů; 63 %), kteří progredovali na předchozí léčbě minimálně jedním TKI nižší generace. U nepředléčených pacientů s ALK/ROS1-pozitivním NSCLC se intrakraniální odpověď dostavila u 6 z 8 nemocných (75 %) a u 15–25 % pacientů, kteří lorlatinib dostali ve 3. nebo 4. linii léčby.

V jiné studii se u pacientů s mozkovými metastázami přítomnými při zařazení do studie, kteří již byli léčeni krizotinibem nebo některým z TKI 2. generace, kumulativní míra incidence CNS progrese po 12 měsících na lorlatinibu držela na relativně nízké úrovni (22–23 %), a dokonce bylo popsáno vyšší riziko extrakraniální než intrakraniální progrese (35 vs. 23 %). Je možné, že na tom nese podíl i samotná hematoencefalická bariéra, která většinu cytostatik a mnohé TKI nepropustí; proto byly léze CNS u pacientů ve studii vystaveny menšímu počtu předchozích terapií a zůstaly citlivější.

V současnosti běžící studie hodnotí účinnost cílené anti-ALK léčby na intrakraniální léze a snaží se přispět k identifikaci jejího nejlepšího načasování a nejvhodnějších léčebných sekvencí. Za všechny zmiňme studii CROWN, jejíž interim analýza byla nedávno publikována v New England Journal of Medicine. Výsledky potvrzují vyšší a dlouhodobější intrakraniální účinnost lorlatinibu oproti krizotinibu (66 vs. 20 %). Většina pacientů na lorlatinibu (78 %) si zatím udržela léčebnou odpověď po dobu 12 měsíců, zatímco u krizotinibu to bylo 39 % (poměr rizik [HR] pro progresi nebo úmrtí 0,28; 95% interval spolehlivosti [CI] 0,19–0,41; p < 0,001).

Závěr

Lorlatinib je aktuálně indikovaný k léčbě dospělých pacientů s pokročilým NSCLC s pozitivitou mutace ALK, u nichž došlo k progresi onemocnění po léčbě alektinibem či ceritinibem v 1. linii nebo po léčbě krizotinibem a nejméně jedním dalším anti-ALK TKI. Dle současných znalostí a dosavadních výsledků klinických studií lorlatinib dobře proniká do CNS, kde dokáže účinně potlačit růst a vyvolat zánik buněk mozkových metastáz NSCLC. Dá se tak s výhodou využít i v situacích, ve kterých by WBRT přinesla více rizik než přínosů, typicky např. u asymptomatických pacientů.

(jam)

Zdroje:

1. Ceddia S., Codacci-Pisanelli G. Treatment of brain metastases in ALK-positive non-small cell lung cancer. Crit Rev Oncol Hematol 2021; 165: 103400, doi: 10.1016/j.critrevonc.2021.103400.
2. Chen W., Li Ch., Shi Y. et al. A comprehensive analysis of metabolomics and transcriptomics reveals novel biomarkers and mechanistic insights on lorlatinib crosses the blood-brain barrier. Front Pharmacol 2021; 12: 722627, doi: 10.3389/fphar.2021.722627.
3. Chen W., Jin D., Shi Y. et al. The underlying mechanisms of lorlatinib penetration across the blood‐brain barrier and the distribution characteristics of lorlatinib in the brain. Cancer Med 2020; 9 (12): 4350–4359, doi: 10.1002/cam4.3061.