Noční pomočování u dětí jeho farmakologická léčba

Doc. MUDr. Jiří Dušek, CSc.,
Pediatrická klinika 2. LF UK a FN Motol, Praha

Noční pomočování (NP) sužuje lidstvo po tisíciletí. První dochovaný písemný záznam o NP byl nalezen v Ebersově papyru, který pochází z roku 1550 p. n. l. Po celou dobu byly hledány prostředky, které by tento nepříjemný problém vyléčily. Nepříznivě ovlivňuje nejen psychický vývoj dítěte, jeho sociální postavení, ale i vztahy v rodině a pro rodinu znamená navíc značnou finanční zátěž.

Část neléčených dětí se pomočuje i v dospělém věku. Podle International Consultation on Incontinence (ICI) se za enurézu považuje nedobrovolný únik moči v noci u dětí starších než 5 let, který je častější než 2× za měsíc.

Frekvence pomočování

Pomočování u dětí starších 5 let je časté. Ve Velké Británii se pravidelně pomočuje asi 750 tisíc dětí starších 7 let a mladých dospělých, v USA je to 5–7 miliónů dětí. Yeung dotazníkovou anketou zjistil, že v Hongkongu se v 5 letech pomočuje 16,1 % dětí (20,7 % chlapců a 10,8 % dívek), ve věku 9 let se pomočuje 3,1 % dětí a v 19 letech 2,2 % populace. Hjalmas publikoval výsledky mezinárodní studie, která prokázala, že se pomočuje 5–10 % sedmiletých dětí. Frekvence enurézy je podobná ve všech státech, bez rozdílu národností a ras, chlapci se pomočují častěji než dívky. V dospělém věku se pomočuje asi 0,5–2 % populace.

Typy enurézy a její etiologie

Enurézu můžeme rozdělit na primární a sekundární. Pokud dítě trpí primární enurézou, znamená to, že se od kojeneckého věku pomočuje stále. Sekundární enuréza se objeví po suchém intervalu delším než 6 měsíců. Podstatné je zjistit, jestli se u dítěte jedná o enurézu monosymptomatickou, nebo nonmonosymptomatickou. Při monosymptomatické enuréze dítě nemá žádné jiné potíže nebo má jen příznaky nočního pomočování. Pokud má dítě např. urgence, časté močení malých porcí, zácpu apod., je pravděpodobné, že se bude jednat o dysfunkci močového měchýře, poruchu jeho inervace a inervace střeva, anebo je pomočování projevem jiné poruchy uropoetického traktu či ledvin.

Dítě se může pomočovat z celé řady důvodů. Byly prokázány genetické příčiny enurézy, pozorován byl jak autosomálně dominantní, tak i autosomálně recesivní způsob dědičnosti (Gen Enur I. lokalizován na 13q, Enur II. na 12q, Enur III. na 22q, byly ale nalezeny i další podezřelé lokusy na 8q a 4p). Pokud se v rodině enuréza nevyskytuje, dítě se nejčastěji pomočuje, protože má noční polyurii (nedostatečná sekrece ADH v průběhu noci) a malou kapacitu měchýře. Dříve se jako jeden z faktorů enurézy uváděla i porucha probouzení. Yeung prokázal, že děti s enurézou mají sníženou kvalitu spánku (změní se jeho hloubka, porucha REM fáze, čímž dochází ke spánkové deprivaci), proto se děti obtížně probouzejí. Podle této studie se zdá, že obtížné probouzení je následkem enurézy, a ne její příčinou. Poruchy spánku, vymizení jeho REM fáze, jsou způsobeny opakovanými stahy naplněného močového měchýře. Zatímco nonmonosymptomatická enuréza je často spojená s poruchou močového měchýře či jiným onemocněním, u většiny dětí s monosymptomatickou enurézou prokážeme noční polyurii.

Máme noční pomočování léčit?

Jak vyplývá z výše uvedeného, enuréza je poměrně běžným problémem dětského věku. V minulosti byla i proto, že každoročně dojde ke spontánnímu ústupu enurézy u 15 % dětí, považována za neškodnou záležitost. Poslední studie ukázaly, že enuréza není tak bezvýznamná a benigní záležitost, za jakou byla dříve pokládána. U cca desetiny dětí pomočujících se v 5 letech přetrvává enuréza do dospělosti. Yeung prokázal, že zejména děti s těžkou formou enurézy, které se v 5 letech pomočují každou noc, mají špatnou prognózu a že 40 % z těchto dětí se pomočuje i v dospělosti. Pomočující se děti a mladí dospělí jsou depresivní, mají nízké sebevědomí, žijí v permanentním stresu, jsou izolováni od spolužáků i vrstevníků a v některých případech trpí závažnými problémy a konflikty s rodiči. Studie provedená v Brazílii v oblasti Rio de Janeira prokázala, že 89 % dětí s enurézou bylo nepřiměřeně trestáno, včetně tělesných trestů. Byla nalezena významná korelace mezi úrovní vzdělání a tresty. Rodiče s nižším vzděláním trestali pomočující se děti častěji.

Dalším důležitým faktem potvrzujícím důležitost léčby je zjištění, že její úspěšná terapie znamená nejen úpravu poruchy spánku, zlepšení kognitivních funkcí, paměti, ale i školního prospěchu. Mahler prokázal, že i samotná spánková deprivace způsobená hyperaktivním močovým měchýřem či opakovaným buzením vede k noční polyurii i u zdravých dětí. Toto výrazně zhoršuje situaci u enuretika a vede k vytvoření „bludného kruhu“.

Klinické projevy enurézy se zhoršují se stoupajícím věkem postiženého, což je dalším argumentem pro léčbu. Glazener prokázal, že každou noc se pomočuje pouze 14,3 % pětiletých dětí, ale 19letých enuretiků se pomočí každou noc 48,3 %.

Riziko rozvoje psychických důsledků enurézy je vyšší ve vícečetných rodinách, protože děti mají méně soukromí a obtížně se jim daří enurézu tajit před ostatními členy rodiny. Všechny děti s enurézou mají více výchovných problémů, poruch chování, často se stávají cílem šikanování a týrání a na rozdíl od ostatních dětí jsou smutní, depresivní, stydliví z pocitu, že nejsou schopni ovládat své tělesné funkce. Noční pomočování představuje i výraznou ekonomickou zátěž pro rodinu, ve které je pociťována jako nadměrné břímě. Podle Kerrebroecka finanční náklady na jedno dítě postižené enurézou dosahují asi 1000 USD/rok.

Léčba monosymptomatické enurézy

První zmínky o terapii enurézy pocházejí již z 1550 roku p. n. l. V průběhu let se přístup k enuréze a její léčbě významně měnil a zkoušela se celá řada léčebných přípravků či postupů. Mnohé jsou z dnešního pohledu úsměvné. Výčet všech metod a léčebných postupů, které byly publikovány, je nad rámec tohoto článku, proto se zmíním jen o některých. V Egyptě se používala směs jalovcových plodů, listů cypřiše a cypřišového piva v poměru 1 : 1 : 1. Gaius Plinius Secundus v 1. století n. l. tvrdil, že „enuréza může být vyléčena přidáváním vařených myší do jídla postižených dětí“. Zakladatel britské pediatrie v knize nazvané „The Booke of Children“ (1545) doporučuje přidávat do jídla „prášek ze sušeného kozího kopyta a průdušnici z kohouta“. Armand Trousseau (1801–1867) napsal: „První opatření je zlomit špatný zvyk orgánu, … enuréza je snadno léčitelná belladonou, a když selže belladona, zkus strychnin s následným šleháním kopřivou.“ Později se zkoušely listy z medvědice lékařské, škumpa orobincová, terpentýnová silice, preparáty arzeniku, železa, síran zinečnatý, bromidy nebo chloralhydrát. Některé z těchto preparátů bychom mohli považovat za počátek farmakologické léčby enurézy.

Při první návštěvě v ordinaci je třeba podrobně rozebrat s rodiči a dítětem situaci v rodině, vysvětlit jim, že nejsou takto postiženi sami, a je naprosto nezbytné získat je pro aktivní spolupráci. Podle typu enurézy a příznaků (monosymptomatická vs. nonmonosymptomatická) je třeba naplánovat pokud možno nezatěžující vyšetření. Každá léčba začíná dodržováním pitného režimu, což je třeba rodičům i dítěti důkladně vysvětlit.

V současné době ICI doporučuje jako léky první volby pouze desmopressin nebo enuretický alarm – event. jejich kombinaci (hladina doporučení A, stupeň důkazu 1). Ostatní léky a léčebné prostředky vykazovaly ve studiích podstatně horší výsledky.

Další možností léčby jsou anticholinergika. Nejčastěji používaným je oxybutinin, který snižuje napětí svaloviny močového měchýře, zvyšuje jeho kapacitu a zabraňuje neinhibovaným kontrakcím. Neveus potvrdil účinnost oxybutininu u dětí s malým močovým měchýřem a hyperaktivním detruzorem. Lovering naproti tomu ve své studii účinnost oxybutininu v léčbě primární noční enurézy neprokázal.

Enuretický alarm

Používá se k léčení enurézy od roku 1938, za celou dobu se ale nerozšířil tak, jak bychom předpokládali. Jsou země, kde je preferován, v jiných zemích je jeho použití raritní (např. ČR). Podle metaanalýzy se 43 % pacientů přestane pomočovat. Bohužel za 6 měsíců po ukončení léčby dojde k relapsu enurézy u 15–30 % nemocných. Horší výsledky jsou způsobené ztrátou zájmu dítěte, zhoršením dohledu ze strany rodičů, nepravidelným používáním alarmu, stresem rodiny, psychiatrickým onemocněním dítěte, neprobuzením dítěte alarmem, nevyhovujícími bytovými podmínkami a při častějším pomočení než 1× za noc.

Podle doporučení ICI má být dítě první noc léčby alarmem buzeno každou hodinu, musí jít pravidelně na záchod bez ohledu na to, jestli močit potřebuje, nebo ne, a musí být chváleno za suchou postel. Druhý den má být dítě za noc vzbuzeno 3×. Při každé suché noci se čas probouzení posunuje o 30 minut.

Nástup účinku je pomalý, léčba by měla trvat nejméně 8–9 týdnů, než je možné prohlásit, že selhala. Pomoc rodičů, jejich dohled a jejich entuziasmus jsou naprosto nezbytné. Dítě by mělo být alarmem probuzeno na začátku mikce, vstát z postele a jít se na záchod vymočit. Po návratu do postele znovu instalovat elektrody a zapnout alarm. V případě, že dítě není alarmem probuzeno a pomočí se, je nezbytné ho vzbudit, doprovodit na záchod, převléci do suchého prádla, vyměnit prostěradlo či podušku a znovu zapnout alarm. Při každém alarmu se rodiče musí přesvědčit, že se dítě došlo vymočit a že alarm jen nevypnulo a nespí dál.

Je fakt, že dítě nemusí být alarmem probuzeno, zatímco ostatní členové rodiny ano – musí být proto zvažován i vliv této léčby na ostatní členy rodiny. Neprobuzení léčeného dítěte alarmem může u ostatních členů rodiny vyvolat rozmrzelost, únavu až agresivitu a zvýšit riziko trestů, a to i tělesných. Pečlivá kontrola průběhu léčby alarmem je nezbytná i ze strany lékařů. Některé rodiny i děti doporučenou léčbu alarmem odmítají.

Podle zkušeností Bengtssona 44 % dětí odmítá terapii alarmem, a to i přes zlepšení stavu. Jako komplikace léčby alarmem jsou v literatuře sporadicky publikované jednotlivé kazuistiky jizev na kůži v souvislosti s touto léčebnou metodou (popálení).

Desmopressin (DDAVP)

Desmopressin (1-desamino-8-d-arginin vazopressin) byl vynalezen Ing. MUDr. Milanem Zaoralem, DrSc., a patří mezi 15 nejdůležitějších léků uvedených na trh v minulém století. DDAVP je syntetický analog antidiuretického hormonu (ADH) s molekulovou hmotností 1069,2 Da. U desmopressinu byla odstraněna aminoskupina v pozici 1 a L-arginin v pozici 8 byl nahrazen D-enantiomerem. Klinické zkoušky probíhaly od roku 1968 na III. interní klinice 1. LF UK v Praze. V roce 1972 byla prodána licence Ferringu. Od roku 1972 je používán pro léčení centrálního diabetu insipidu, od roku 1980 k léčbě primární noční enurézy.

ADH je důležitý pro udržování osmolality vnitřního prostředí, objemu krve, krevního tlaku, buněčné proliferace a uvolňování adrenokortikotropního hormonu. Jeho účinky jsou zprostředkované pomocí receptorů (V1 cévní, V2 ledvinné, V3 hypofyzární). V2 aquaporinový receptor se nachází ve stěně sběrných kanálků dřeně ledvin. Tyto receptory ovlivňují vylučování vody z organismu. Základní funkcí ADH je silný antidiuretický (V2) a vazopresorický (V1) efekt. ADH byl poprvé popsán v roce 1954. Vzhledem k provedeným strukturálním změnám má desmopressin, na rozdíl od ADH, podstatně silnější antidiuretický efekt a po jeho podání nedochází ke zvýšení krevního tlaku, vazopresorický účinek desmopressinu je 1500× nižší než ADH. Poločas účinku desmopressinu je také mnohonásobně delší (3 hodiny vs. 3 minuty). Díky těmto vlastnostem je pro klinické použití podstatně výhodnější než ADH.

V roce 1974 byl DDAVP uveden na trh ve formě nosních kapek, v roce 1981 v injekční formě. V tabletové formě byl dostupný od roku 1987. Od roku 2005 je k dispozici lyofilizovaná forma – perorální tableta (Minirin Melt), která se rychle rozpouští v ústech, účinná látka se rychle vstřebává. Biologická dostupnost lyofilizované formy je o 60 % vyšší, proto je léčebná dávka u této formy nižší.

Farmakokinetika a účinnost v léčbě primární noční enurézy

Při použití tablet se vstřebání účinné látky sníží až o 40 %, pokud jsou podány při jídle, a to až po dobu 90 minut. Lyofilizovaná forma má rychlý začátek působení, antidiuretický účinek trvá 7–11 hodin. Podle Vande Walla jsou osmolalita moči a doba působení přímo úměrné velikosti dávky podaného Meltu, maximálního efektu je dosaženo za 60 minut po podání. Dítě si má vzít Melt jednu hodinu před spaním a před ulehnutím se vymočit. Již malé dávky (120–240 μg) významně snižují tvorbu moči v průběhu noci. Desmopressin je vylučován ledvinami v nezměněné formě, není metabolizován játry, proto nejsou jeho metabolismus a vylučování ovlivněny současným podáním léků, které se metabolizují jaterními enzymy.

Klinická odpověď na léčbu Meltem je rychlá a obvykle je patrná v průběhu 1–2 týdnů. Dr. Marchall-Kehrel v multicentrické studii provedené v Německu jednoznačně ukázala, že prodloužením léčby tímto přípravkem až na 26 týdnů spolu s postupným vysazováním léku lze nejen snížit počet relapsů po ukončení léčby, ale i výrazně zvýšit její úspěšnost. Až 72 % dětí odpovědělo na terapii, z nich 66,8 % bylo suchých, u 24 % dětí došlo k částečnému zlepšení, ale hlavně pouze 4 % dětí na léčbu neodpověděla. Rozdíl proti skupině dětí s náhlým vysazením je vysoce statisticky významný (p < 0,0001). Pro stanovení optimální dávky Meltu se doporučuje postupné zvyšování dávky (ze 120 na 240 μg, v USA až 360 μg).

Snášenlivost a vedlejší reakce

Lyofilizovaná forma DDAVP je snášena velmi dobře a zejména malými dětmi je preferována. Jako nežádoucí účinky se udávají bolesti hlavy, bolesti břicha či nauzea. Léčba bez doprovodného omezení příjmu tekutin ve večerních hodinách může vést k retenci vody s hyponatremií, v nejtěžších případech až edému mozku s křečemi. Vande Walle prostudoval nežádoucí účinky DDAVP za 30 let jeho používání. Do roku 2007 bylo tímto přípravkem léčeno po dobu delší než 3 měsíce více než 13 milionů lidí. Z celkového počtu bylo 60 % dětí léčených pro enurézu, 20 % dospělých pacientů pro nykturii. Podle Vande Walla četné studie prokázaly, že desmopressin je účinný a dobře snášený při léčbě noční enurézy u dětí. Důvodem jeho značné obliby jsou snadné použití a rychlý nástup účinku. Krátkodobé i dlouhodobé podávání je dobře snášeno, vedlejší reakce jsou jen minimální, manifestují se na začátku léčby a s jejím prodloužením se jejich počet nezvyšuje. Frekvence hyponatremie je velmi nízká a je hlášena u 1/10 000 léčených pacientů. Omezením příjmu tekutin ve večerních hodinách (dodržování pitného – enuretického – režimu) se zabrání vzniku hyponatremie. Pokud je třeba dítěti ve večerních hodinách podat velké množství tekutiny (např. při průjmu, febrilním stavu, zvracení či jiných typech dehydratace), DDAVP nepodáváme a dítěti dáme dostatečné množství tekutiny. Také použití lyofilizované formy DDAVP výrazně snižuje riziko hyponatremie (Melt®). Léčba DDAVP je kontraindikována u habituální či psychogenní polydipsie (objem moči přesahující 40 ml/kg/hodina), při snížené funkci srdce nebo podezření na jiná onemocnění vyžadující léčbu diuretiky, při snížení funkce ledvin, při clearence pod 50 ml/minuta (CKD 3), hyponatremii, syndromu nepřiměřené sekrece ADH nebo přecitlivělosti na nějakou složku léku.

Lyofilizovaná forma DDAVP je doporučena EMA (Evropskou lékovou agenturou) jako lék první volby u NP. Jedná se o lékovou formu nejoblíbenější u dětí, s nejlepší compliance (nemusí se zapíjet), vysokou účinností a nejlepší biologickou dostupností.

Literatura:

1. Hjalmas K., Arnold T., Bower W. et al.: Nocturnal enuresis an international evidence based management strategy. J Urol 2004, 171, (6Pt 2): 2545–61
2. Yeung C. K.: Blader dysfunction , sleep arousal disturbance and impairment of CNS function in enuretic children. International Children´s Continence Society (ICCS) Course and International Enuresis Symposium; 2007, Nov 30 – Dec 2; Hong Kong
3. Mahler B., Kamperis K., Schroeder M. et al.: Sleep deprivation induces diuresis and natriuresis in healthy children. Aarhus: The Institute of Clinical Medicine, Faculty of Health Science, Aarhus University, 2009
4. Butler R. J., Robinson J. C.: Alarm treatment for childhood nocturnal enuresis: an investigation of within-treatment variables. Scandinavian Journal of Urology & Nephrology, 36: 268, 2002
5. Hjalmas K., Arnold T., Bower W. et al.: Nocturnal enuresis: an international evidence based management strategy. Journal of Urology, 171: 2545, 2004
6. Vande Walle J. G., Bogaert G. A., Mattsson S., Schurmans T., Hoebeke P., Deboe V., Norgaard J. P.: Desmopressin Oral Lyophilisate PD/PK Study Group. A new fast-melting oral formulation of desmopressin: a pharmacodynamic study in children with primary nocturnal enuresis. BJU Int. 2006 Mar; 97 (3): 603–9
7. Glazener C. M., Evans J. H.: Desmopressin for nocturnal enuresis in children. Cochrane Database Syst Rev. 2002; (3): CD002112
8. Marschall-Kehrel D., Harms T. W.: Enuresis Algorithm of Marschall Survey Group. Structured desmopressin withdrawal improves response and treatment outcome for monosymptomatic enuretic children. J Urol. 2009 Oct; 182 (4 Suppl): 2022–6. Epub 2009 Aug 20
9. Vande Walle J., Stockner M., Raes A., Norgaard P.: Desmopressin 30 Years in Clinical Use: A Safety Review. Current Drug Safety, 2007, 2, 232–238