Účinnost proapoptotické léčby CLL v reálné klinické praxi

Proteiny rodiny BCL2

Zvýšená exprese antiapoptického proteinu BCL2 je typickou molekulární patologií chronické lymfocytové leukemie (CLL). Proteiny z této rodiny jsou klíčovými regulátory buněčné smrti a jejich objev vedl k identifikaci nové skupiny onkogenů − inhibitorů apoptózy. Jsou významné jak v etiologii onemocnění, tak i pro jeho progresi a souvisí s přežíváním pacientů s CLL. Záhy se také ukázalo, že klasická chemoterapie zvyšuje expresi BCL2. Proto byl zahájen vývoj léčiv cílených na proteiny rodiny BCL2.

Inhibitory antiapoptotických proteinů

První látkou použitou u člověka byly antisense oligonukleotidy proti mRNA BCL2, které však na rozdíl od preklinických experimentů v klinické studii nevykazovaly dobré výsledky. Další vývoj se tedy zaměřil na identifikaci látek napodobujících funkci proteinů BH3 (tzv. BH3-mimetika), jež fyziologicky podporují apoptózu vazbou na antiapoptotické proteiny. ABT-737 a jeho perorální ekvivalent ABT-263 se silně váží na BCL2 a BCL-XL v buňkách CLL, čímž indukují jejich apoptózu. V klinické studii fáze I s pacienty s pokročilou relabovanou či refrakterní CLL dosáhlo 19 z 21 pacientů > 50% redukci lymfocytózy. Hlavním omezením byl vznik trombocytopenie, který souvisí s vysokou expresí BCL-XL v trombocytech.

Venetoklax v klinických studiích

Venetoklax (ABT-199) také napodobuje funkci proteinu BH3, má však vyšší afinitu k BCL2 než k BCL-XL. Dávka venetoklaxu je omezena vznikem syndromu nádorového rozpadu (TLS), který je způsoben jeho velkým proapoptotickým účinkem.

Klinická studie fáze I

Po podání první dávky venetoklaxu 100 mg a 200 mg byl pozorován TLS. Celková míra odpovědi na léčbu (ORR) dosáhla 79 % a nelišila se mezi různými prognostickými skupinami. Kompletní remise (CR) dosáhlo 20 % pacientů. Medián doby bez progrese onemocnění (PFS) činil 25 měsíců.

Klinické studie fáze II a III

V pivotní studii fáze II, jíž se účastnili pacienti s relabovanou či refrakterní CLL s delecí 17p, dosáhla ORR 79,4 %, odhad 12měsíční míry PFS činil 72 % a celkového přežití (OS) 86,7 %. V navazujících studiích fáze II a III byla dávka venetoklaxu postupně (po týdnu) zvyšována z 20 mg/den přes 50, 100 a 200 mg/den k maximální dávce 400 mg/den. Tento přístup vedl ke snížení výskytu TLS na 3 % pacientů, u kterých se projevil i přes správné hodnocení nádorové zátěže, správnou hydrataci a podání léčby proti TLS. I přesto, že venetoklax není cytostatikum, mezi jeho nežádoucí účinky patří neutropenie, anémie, trombocytopenie, zvýšené riziko infekce a jaterní abnormality. V roce 2016 venetoklax schválil americký Úřad pro kontrolu léčiv a potravin (FDA) i Evropská léková agentura (EMA).

Reálná klinická praxe

Účinnost venetoklaxu byla ověřena v nedávno publikované retrospektivní analýze dat britských pacientů s relabující či refrakterní CLL s delecí 17p (48 % nemocných) i bez ní, kteří neodpovídali na léčbu inhibitory Brutonovy tyrosinkinázy (BTKi; 60 %), inhibitory PI3K (25 %) nebo jejich kombinací (10 %).

Medián sledování činil 15,4 měsíce a ORR v celkové populaci dosáhla 88 % (CR 30 %). U pacientů s předchozí léčbou BTKi byla ORR 85 % (CR 23 %), u nemocných s předchozí léčbou inhibitory PI3K dosáhla 92 % (CR 38 %) a u pacientů s kombinací obou inhibitorů potom 80 % (CR 20 %). Pro vyhodnocení přežití byla analyzována data za 15,6 měsíce (medián). Ročního PFS dosáhlo 65 % pacientů a ročního OS 75,1 %.

Závěr

Venetoklax vykazuje v reálné klinické praxi velmi podobné výsledky jako v klinických studiích. V současnosti se optimalizuje výběr vhodného léčiva do kombinace k venetoklaxu, které by tuto modalitu terapie CLL dále podpořilo.

(eko)

Zdroj: Fegan C., Pepper C. Is venetoclax a new wonder drug in CLL? Br J Haematol 2019; 185 (4): 643−646, doi: 10.1111/bjh.15836.