Programovaná buněčná smrt jako terapeutický cíl u chronické lymfocytární leukémie

Regulace apoptózy a nádorová onemocnění

Hlavním mechanismem buněčné smrti fyziologických i maligních buněk je apoptóza. K zahájení této programované buněčné smrti vedou dvě hlavní cesty – vnější dráha aktivovaná tzv. receptory smrti (např. TNF) a vnitřní dráha aktivovaná obvykle buněčným stresem. Indukce těchto drah aktivuje kaspázy, enzymy, které poté štěpí klíčové buněčné komponenty, což vede k buněčné smrti.

Jeden z klíčových procesů vnitřní dráhy je striktně regulován proteiny z rodiny BCL-2, jež zahrnuje jak proapoptotické faktory, tak i antiapoptotické proteiny podporující přežití, mezi které patří například Bcl-2, Bcl-XL a Mcl-1. Ty jsou často nadměrně exprimovány v nádorových tkáních, což maligním buňkám umožňuje lepší přežití a zvyšuje jejich rezistenci k protinádorové léčbě. Je známo, že nadměrná exprese Bcl-2 vede u mnoha typů nádorů typů k rezistenci vůči radio- i chemoterapii a genotoxickému stresu. Na druhou stranu lze tohoto jevu také využít k selektivnímu cílení terapie právě na tyto buňky.

Inhibitory Bcl-2 a jejich terapeutický potenciál

Velmi účinný přístup k cílení na antiapoptotické faktory rodiny BCL-2 se soustředil na design molekul, které se s vysokou afinitou vážou do hydrofobních žlábků těchto proteinů. Prvním z inhibitorů selektivních přímo pro protein Bcl-2 byl venetoklax, který při výzkumu vykázal významnou aktivitu s rychlým nástupem účinku u mnoha modelů nádorových onemocnění.

Během pilotních studií venetoklaxu v léčbě chronické lymfocytární leukémie (CLL) se ukázalo, že u většiny pacientů se špatnou prognózou bylo dosaženo klinické odpovědi na léčbu a 15měsíčního přežití bez progrese onemocnění dosáhlo 69 % pacientů s refrakterní CLL léčených monoterapií 400 mg venetoklaxu 1× denně.

Venetoklax v léčebném algoritmu krevních malignit

V Česku je nyní venetoklax hrazen v kombinačním režimu s rituximabem u dospělých pacientů s relabovanou či refrakterní CLL, kteří jsou refrakterní na poslední léčbu nebo u nich došlo k relapsu do 24 měsíců po ukončení předcházející léčby, nejsou po relapsu nejsou vhodní na chemoimunoterapii, případně mají prokázanou mutaci TP53 nebo del17p.

1. linie léčby CLL

Od 1. 8. 2021 bude možné venetoklax v kombinaci s obinutuzumabem předepisovat s plnou úhradou v 1. linii léčby CLL, a to pacientům s komorbiditami, v jejichž důsledku nemohou podstoupit léčbu na bázi fludarabinu v plné dávce. U těchto pacientů je současnou standardní hrazenou léčbou kombinace chlorambucilu s obinutuzumabem či rituximabem nebo režim bendamustin + rituximab.

Venetoklax v kombinaci s obinutuzumabem byl v rámci klinické studie fáze III u pacientů s CLL a přidruženými onemocněními neumožňujícími léčbu fludarabinem v 1. linii léčby velmi účinný − 2letého přežití bez progrese onemocnění dosáhlo 88,2 % pacientů oproti 64,1 % ve skupině léčené kombinací chlorambucil + obinutuzumab.

Závěr

Inhibitor proteinu Bcl-2 venetoklax vykázal v kombinaci s obinutuzumabem, protilátkou proti antigenu CD20, vysokou účinnost u dosud neléčených pacientů s CLL, jejichž komorbidity neumožňují léčbu fludarabinem v plné dávce. V Česku proto bude nově hrazen i v této indikaci a úhrada léčby bude probíhat do vyčerpání 12 cyklů terapie nebo do progrese onemocnění či výskytu nepřijatelné toxicity.

(este)

Zdroje:
1. Hafezi S., Rahmani M. Targeting BCL-2 in cancer: advances, challenges, and perspectives. Cancers (Basel) 2021; 13 (6): 1292, doi: 10.3390/cancers13061292.
2. Souhrn k 3. hodnoticí zprávě přípravku Venclyxto. SÚKL, 3. 6. 2021. Dostupné na: www.sukl.cz/file/96155_1_1