PHD 2024: Dejme pacientům s CLL šanci na období bez léčby

Venetoklax ve světle aktuálních dat

Mezi léčebné možnosti CLL se před několika lety zařadil venetoklax (VEN), který lze podávat v monoterapii nebo v kombinaci s dalšími léky. K dispozici jsou 6letá data ze studie CLL14, 3letá data ze studie CLL13 a také ze 7letého sledování ve studii MURANO. Poznatky, jež z nich vyplývají, v úvodu sympozia shrnul MUDr. Martin Špaček, Ph.D., z Ústavu lékařské biochemie a laboratorní diagnostiky 1. LF UK a VFN v Praze.

Ve studii CLL14 kombinace venetoklax + obinutuzumab (VEN + OBI) oproti chlorambucilu + obinutuzumabu (CLB + OBI) v 1. linii léčby vedla k významnému prodloužení doby přežití bez progrese (PFS) a celkového přežití (OS) u pacientů s dosud neléčenou CLL. Léčba VEN + OBI se ukázala jako účinnější z pohledu času do další terapie (TTNT: 65 vs. 37 %) a celkového přežití (OS: 78 vs. 69 %). Velmi podstatné je také, že 78 % pacientů dosáhlo na konci léčby (po 1 roce) v rameni VEN + OBI nedetekovatelné minimální reziduální nemoci (nMRN). Tito pacienti měli následně delší celkové přežití (OS).

Ve studii CLL13 dosáhlo primárního endpointu nMRN v periferní krvi 86 % nemocných v 1. linii léčených kombinací VEN + OBI oproti 52 % ve skupině s chemoimunoterapií (CIT). Také 3leté výsledky doby přežití bez progrese (PFS) byly výrazně lepší u pacientů léčených kombinací VEN + OBI (88 vs. 76 % ve prospěch VEN + OBI vs. CIT).

Studie MURANO porovnávala léčbu VEN + rituximab (R) vs. bendamustin + R (BR) u pacientů s relapsem CLL po předchozí léčbě. Doba do progrese (PFS) byla výrazně delší v případě kombinace VEN + R (medián PFS 54 vs. 17 měsíců). V případě pacientů s mutací TP53 a/nebo del17p byl medián PFS 45 měsíců, což dokazuje velmi dobrý efekt léčby VEN + R u takto rizikových pacientů. Rovněž 7letý odhad OS byl statisticky významně vyšší u pacientů s VEN + R oproti BR (69 vs. 51 %).

Ve prospěch cílené léčby oproti chemoimunoterapii svědčí i recentní evropská data, z nichž vyplývá, že asi třetina pacientů s CLL léčených chemoimunoterapií (FCR – fludarabin + cyklofosfamid + rituximab) se dožije druhé malignity. Vzhledem k tomu, že CLL se často týká mladších pacientů, je na místě preferovat méně toxické modality, než je režim FCR.

Na podkladě dosavadních dat lze konstatovat, že časově omezená terapie režimy s venetoklaxem umožňuje dosahovat u nemocných s CLL hlubokých odpovědí a dlouhých remisí. Její zásadní výhodou je také dlouhé období bez nutnosti další protinádorové léčby. Opakování terapie venetoklaxem je možné, avšak vhodné skupiny pacientů, kteří by profitovali z této terapie, budou upřesněny až na základě dalších studií. Úhrada cílené léčby pro 1. linii u fit pacientů zatím v Česku není schválena, nicméně se očekává rozšíření úhrady režimů s venetoklaxem právě pro tyto pacienty. Tento krok umožní indikovat již na začátku onemocnění méně zatěžující léčbu a minimalizovat použití chemoterapie.

Názory lékařů a pacientů na současné možnosti léčby CLL

MUDr. Martin Šimkovič, Ph.D., a MUDr. Dominika Écsiová ze IV. interní hematologické kliniky LF UK a FN Hradec Králové představili výsledky dotazníkového průzkumu zaměřeného na postoje pacientů a lékařů k moderním terapeutickým možnostem u CLL.

Průzkum měl za cíl prohloubit pochopení klíčových přínosů a výzev spojených s různými léčebnými přístupy. Konkrétně srovnával časově omezenou léčbu inhibitory Bcl-2 (venetoklax) s kontinuální terapií inhibitory Brutonovy tyrosinkinázy (BTKi). Dotazování se zúčastnilo 54 pacientů léčených kontinuální terapií BTKi (ibrutinib nebo akalabrutinib), 51 pacientů s fixním režimem založeným na venetoklaxu a 9 pacientů užívajících venetoklax v rámci kontinuálního režimu ve statusu VILP.

Výsledky ukázaly, že 90 % pacientů přesně ví, jakou terapií jsou léčeni, 28 % se orientuje i v dalších možnostech léčby a všichni respondenti potvrdili, že s nimi lékař jejich léčbu důkladně prodiskutoval. Pokud jde o faktory, které pacienti považují v léčbě za nejdůležitější, pro 83 % to byla doba, po kterou terapie efektivně brání progresi nemoci. Možnost opakování téže léčby byla důležitá pro 73 %, bezpečnost terapie pro 86 %, účinnost rovněž pro 83 % a kvalita života během i po léčbě pro 86 % dotázaných. Důvěru ve zkušenosti lékaře s daným typem léčby vyjádřilo jako zásadní 96 % pacientů.

Průzkum dále ukázal, že pokud by si pacienti mohli zvolit mezi léčebným režimem, kterým jsou aktuálně léčeni, a opačným typem terapie (tj. kontinuální vs. časově omezená léčba), 65 % by preferovalo zachovat svůj současný režim, zatímco 35 % by si raději zvolilo opačný přístup. Tento výsledek byl nezávislý na tom, jaký typ léčby pacienti aktuálně podstupovali.

U režimu s fixní délkou pacienti oceňovali očekávání období „lékových prázdnin“ po ukončení terapie. Největší zátěží pro ně byl počáteční průběh terapie, nutnost hospitalizace a náročnost pravidelných kontrol. Významným zjištěním byla důvěra většiny pacientů v odborný úsudek jejich lékaře při volbě léčby.

Šetření zahrnulo také anonymní názory 22 lékařů z hematologických center. Preferenci pro časově omezenou léčbu vyjádřilo 95 % z nich. Důvody zahrnovaly výhody fixní délky terapie, možnost „lékových prázdnin“, opakované použití terapie v případě potřeby, nižší výskyt nežádoucích účinků, dosažení nedetekovatelné MRN a snížení rizika klonální evoluce. Někteří lékaři uváděli, že volba terapie závisí na individuálním posouzení situace a konkrétního pacienta. Překvapivě byla možnost předání pacienta do regionální hematologické ambulance považována za málo významnou, stejně jako ekonomické aspekty terapie. Naopak přítomnost rizikového genetického profilu (např. mutace TP53) byla pro lékaře důležitým faktorem při rozhodování o terapii.

Pacient s CLL ve 2. linii terapie

Zkušenosti s léčbou CLL v různých liniích na podkladě analýzy dat z registru CLLEAR prezentoval prof. MUDr. Michael Doubek, Ph.D., z Interní hematologické a onkologické kliniky LF MU a FN Brno.

Moderní cílená léčba přináší oproti jiným modalitám různé benefity. Například chemoimunoterapie je spojená s vysokým rizikem klonální expanze, akumulací prognosticky nepříznivých aberací a rozvojem dalších malignit. Cílenou terapii lze podávat kontinuálně nebo v rámci časově omezené léčby, která je nyní preferována. Nevýhodou kontinuálního podávání je mimo jiné vznik rezistence.

Léčbě relabující/refrakterní (R/R) CLL se věnovalo několik studií zaměřených na účinek venetoklaxu a jeho kombinací s ostatními léčivy (viz výše). K dispozici jsou také výsledky recentní analýzy dat 973 nemocných s CLL z registru CLLEAR. Z celkového počtu bylo ve 2. linii 831 léčeno BTKi (ibrutinib, akalabrutinib, zanubrutinib) a 142 režimem VEN + R. Jednalo se o homogenní skupiny pacientů s výjimkou odlišného zastoupení genetické aberace del17p a mutace TP53 v jednotlivých skupinách. Srovnání léčebných odpovědí ukázalo lepší výsledky v dosažení kompletních remisí (CR + CRi) režimem VEN + R (50 %) vs. BTKi (13 %). Celková léčebná odpověď (ORR) byla srovnatelná v obou skupinách. Negativita MRN byla zjištěna u 36 % pacientů s BTKi oproti 70 % v rameni VEN + R. Výskyt nežádoucích účinků byl v obou skupinách srovnatelný. Doba do progrese (PFS) byla delší ve skupině léčené VEN + R (46 vs. 34 měsíců oproti skupině s BTKi). Podobně vycházel lépe čas do další terapie (TTNT) (42 měsíců u VEN + R vs. 33 měsíců u BTKi) a celkové přežití (OS: 179 měsíců u VEN + R vs. 127 měsíců u BTKi). U defektu TP53 měla léčba v obou skupinách srovnatelný účinek. Nová data ze studie MURANO navíc ukazují, že léčba VEN + R v další linii je vhodná i po progresi na předešlé terapii VEN + R.

Závěrem lze shrnout, že léčba režimem VEN + R v praxi často dosahuje negativity MRN, což přináší hluboké odpovědi s vysokým podílem kompletních remisí (CR + CRi). PFS a odhadované OS jsou ve 2. linii terapie CLL srovnatelné s léčbou BTKi, snížená účinnost u nemocných s defektem TP53 nebyla u VEN + R prokázána. Režim lze použít i jako tzv. retreatment pro léčbu relapsu po předešlém VEN + R.

MUDr. Andrea Skálová
redakce proLékaře.cz