OHD 2024: Co nového přinášejí data a zkušenosti z reálné praxe k režimům s venetoklaxem?

Léčba venetoklaxem se již stala standardem v terapii CLL jak u nově diagnostikovaných pacientů, tak u relabujících či refrakterních onemocnění. Venetoklax je lékem volby také u AML – zejména u starších pacientů, u nichž není možné podat intenzivní terapii, případně před alogenní transplantací.

Nabízíme stručné shrnutí všeho podstatného, co na sympoziu zaznělo. Zároveň u každého sdělení naleznete minirozhovor s přednášejícím v audio a textové verzi.

   

Praktické zkušenosti u pacientů v 1. linii léčby CLL

MUDr. Peter Turcsányi, Ph.D.
Hemato-onkologická klinika LF UP a FN Olomouc

Terapeutické indikace

Venetoklax v kombinaci s obinutuzumabem (Ven+Obi) je indikovaný k terapii dospělých pacientů s dosud neléčenou chronickou lymfocytární leukémií (CLL).

Úhrada

V kombinačním režimu s obinutuzumabem k léčbě dospělých s dříve neléčenou chronickou lymfocytární leukémií (CLL) a komorbiditami, v jejichž důsledku nemohou podstoupit léčbu na bázi fludarabinu v plné dávce. Jedná se o pacienty ve výkonnostním stavu 0–1 dle ECOG. Přípravek je hrazen do vyčerpání 12 cyklů terapie nebo do progrese onemocnění či výskytu nepřijatelné toxicity, dle toho, co nastane dříve, u nemocných s významnými komorbiditami (např. skóre komorbidit CIRS > 6) či clearance kreatininu < 70 ml/min, kteří tedy nejsou vhodní k léčbě plnodávkovým protokolem FCR.

Ke schválení této indikace došlo na podkladě studie CLL14, v níž se ukázalo, že venetoklax pomáhá dosahovat hlubokých odpovědí. Po ukončení léčby bylo potvrzeno 50 % kompletních remisí, většina pacientů dosáhla negativity minimální reziduální nemoci (MRD), což bylo spojeno s delším přežitím bez progrese (PFS).

Účinnost a bezpečnost léčby

Ještě zásadnější je dlouhodobý efekt léčby, kdy ještě 6 let po randomizaci ve studii CLL14 dosahovalo PFS 53 %, období bez další léčby (TTNT) 65 % a celkové přežití (OS) činilo 79 %.

Mezi nejčastější nežádoucí příhody stupně 3/4 patřila neutropenie. Syndrom nádorového rozpadu (TLS) se objevil u 3 pacientů v rameni Ven+Obi a u 5 na chlorambucilu + obinutuzumabu (Clb+Obi), avšak ani jedna z příhod nedosáhla Howardových kritérií pro klinický TLS.

Léčba venetoklaxem se ukázala jako účinná rovněž u vysoce rizikových nemocných s mutací TP53 a delecí 17p, u nichž medián PFS činil v průměru 52 měsíců.

  

Dr. Turcsányiho jsme se zeptali na praktické zkušenosti u pacientů v 1. linii léčby CLL:

   

Jaké jsou vaše zkušenosti s používáním režimu venetoklax + obinutuzumab v 1. linii u dosud neléčených pacientů s CLL? Jaký pacient je „ideální“ pro tento režim?

S tímto režimem máme velmi dobré zkušenosti a považuji ho za bezpečnou modalitu s velmi dobrou léčebnou odpovědí. Ideálním pacientem je vlastně každý, kdo se pro tento režim hodí – zejména to jsou nemocní, kteří mají nějakou kardiální komorbiditu. Trochu nás mrzí, že indikace k léčbě není rozšířena o mladé pacienty bez zásadních komorbidit, protože skýtá mnohem větší výhody než dosavadní režimy určené pro tuto populaci – což je kombinace imunochemoterapie.

Časově omezená terapie přináší mnoho benefitů nejen pro pacienty. Kde vidíte její největší přednosti?

Má to několik aspektů. Prvním z nich je kvalita života. Léčba trvá 1 rok a pacient nemusí myslet dlouhá léta na to, aby užíval nějaké léky a že je léčen. Dalším aspektem je spektrum nežádoucích účinků, které, pokud by se vyskytly, trvají jen po časově omezenou dobu a nemusíme se jimi zabývat v dalším období. Mezi obecné nežádoucí účinky patří rovněž zhoršení imunity, respektive pokles imunoglobulinů při terapii CLL. Mluví se také o klonální evoluci u CLL při dlouhodobé chronické léčbě. Z tohoto pohledu poskytuje časově omezená terapie značné výhody. V neposlední řadě je velmi výhodná i finanční stránka této časově omezené léčby.

  

Praktické zkušenosti u pacientů ve 2. linii léčby CLL

MUDr. Anna Panovská, Ph.D.
Interní hematologická a onkologická klinika LF MU a FN Brno

Terapeutické indikace

Venetoklax v kombinaci s rituximabem je indikovaný k terapii dospělých pacientů s CLL, kteří dostali minimálně jednu předchozí léčbu.

Úhrada

V kombinačním režimu s rituximabem u dospělých pacientů s relabující či refrakterní chronickou lymfocytární leukémií (CLL) a výkonnostním stavem 0–1 dle ECOG, kteří splňují alespoň 1 z následujících kritérií:

a) refrakternost k poslední léčbě
b) relaps onemocnění do 24 měsíců po ukončení předcházející léčby
c) relaps onemocnění a nevhodnost pro chemo-imunoterapii
d) prokázaná mutace TP53 nebo del17p

Přípravek je hrazen do progrese onemocnění (tj. i po vyčerpání 6 předepsaných cyklů rituximabu) nebo do projevů nepřijatelné toxicity, nejdéle po dobu 24 měsíců od 1. dne 1. cyklu s podáním rituximabu, dle toho, co nastane dříve.

Účinnost léčby

Režim venetoklax + rituximab je vysoce účinný u pacientů ve 2. linii léčby CLL. Je efektivní i u těch, kteří mají negativní molekulárně genetické změny. Uvedená léčba je dobře tolerovaná a její předností je i možnost časově omezeného podávání, které je mezi pacienty s CLL velmi vítané. Většina jich při terapii venetoklaxem dosahuje negativity MRD, která je spojená s až 95% pravděpodobností 5letého přežití. Když tyto výsledky srovnáme s dřívějšími možnostmi terapie v roce 2019 (63 %), představuje to dramatické zlepšení prognózy pacientů s CLL.

   

Dr. Panovské jsme se zeptali na praktické zkušenosti u pacientů ve 2. linii léčby CLL:

   

Jaké jsou vaše zkušenosti s režimem venetoklax + rituximab u nemocných v 2. a dalších liniích léčby CLL? Kteří pacienti z tohoto režimu mohou nejvíce profitovat?

Z mého pohledu z léčby kombinací venetoklax + rituximab profituje naprostá většina pacientů. Mohu tuto otázku i otočit a říci, že pouze malá skupina není v době relapsu CLL vhodná k léčbě tímto režimem. Zejména jsou to nemocní se závažnou renální insuficiencí, u kterých se můžeme obávat zhoršení tohoto stavu při zahájení aplikace venetoklaxu. Pak jsou to nemocní s přítomností defektu genu TP53, zejména delece 17p, u nichž jsou výsledky inferiorní ve srovnání například s kontinuální léčbou inhibitory BTK. Jinak z režimu profituje naprostá většina pacientů, tedy osoby starší, s komorbiditami… Máme pestrou konkomitantní terapii, kdy jsme schopni pracovat s redukcí dávek venetoklaxu, případně s úpravou konkomitantní medikace po konzultaci s příslušnými specialisty.

Takže tuto terapii mohu ve 2. a dalších liniích nabídnout většině pacientů, a to ze 3 zásadních důvodů: Jednak je to léčba vysoce účinná, a to i u geneticky nepříznivých změn. Dále je velmi dobře tolerovaná – máme jasné a známé spektrum nežádoucích účinků a víme, jakým způsobem s nimi můžeme pracovat. V neposlední řadě, a to je velmi důležité, je to léčba časově omezená. Nabízí tedy terapii po určitou dobu a následně lékové prázdniny, po kterých v CLL komunitě stále více toužíme.

Na vašem pracovišti se věnujete stanovení minimální reziduální nemoci. Můžete objasnit, jaký význam má negativita MRD v terapii CLL?

Dosažení negativity neboli nedetekovatelnosti MRD je nezávislým prognostickým markerem, a to v pozitivním smyslu. Pacienti, kteří dosáhnou negativity MRD, mají delší dobu do progrese a nutnosti další terapie. Bez ohledu na to, jaký typ léčby dostanou. Minimální zbytková nemoc je důležitá i jako kvalitní nástroj pro sledování léčebné odpovědi a také jsme schopni časně zachytit postupnou progresi onemocnění. To znamená zachycení změny na MRD pozitivitu, což se děje vždy dříve, než dojde k symptomatickému relapsu CLL.

Pro monitorování MRD používáme dva přístupy. Zaprvé je to flowcytometrická analýza – tato metoda je praktičtější pro reálnou hematologickou praxi, má velmi vysokou citlivost a je schopná detekovat MRD až na úroveň 10⁻⁵. Druhou možností jsou molekulárně genetické metody, například pacient-specifické proby na přestavbu IgH. Tyto metody jsou časově náročnější i nákladnější. Využíváme je například u jedinců, u nichž monitorujeme nemoc po alogenní transplantaci.

Na závěr lze tedy shrnout, že v dnešní době máme modality terapie, které jsou schopné u CLL navodit vysokou míru negativity MRD (ve studii MURANO to bylo 64 % účastníků), a díky tomu výrazně prodlužujeme dobu do další terapie a další progrese.

  

Praktické zkušenosti u pacientů s AML

doc. MUDr. Barbora Weinbergerová, Ph.D.
Interní hematologická a onkologická klinika LF MU a FN Brno

Terapeutické indikace

Venetoklax v kombinaci s hypomethylační látkou je indikovaný k léčbě dospělých pacientů s nově diagnostikovanou akutní myeloidní leukémií (AML), kteří nejsou způsobilí k intenzivní chemoterapii.

Úhrada

Venetoklax je hrazen v kombinaci s azacitidinem u nově diagnostikovaných dospělých s akutní myeloidní leukémií, kteří nejsou způsobilí pro intenzivní chemoterapii. Jedná se o pacienty, kteří dosud nebyli léčeni hypomethylačními látkami. Přípravek je hrazen do progrese onemocnění či výskytu nepřijatelné toxicity, dle toho, co nastane dříve.

Projekt CELL pro české pacienty

Naději na delší přežití přinesl režim venetoklaxu s azacitidinem (Ven+Aza). V registrační studii VIALE-A byla prokázána vysoká míra léčebné odpovědi (> 60 %) a signifikantní prodloužení přežívání. Pacienti s AML na této léčebné kombinaci jsou nyní sledováni i v rámci probíhajícího projektu České leukemické skupiny – pro život (CELL), přičemž snahou odborníků je najít ideální molekulární marker minimální reziduální nemoci (MRD) a optimalizovat terapii.

Management terapie Ven+Aza

Jednou z výzev, s nimiž se lékaři často potýkají, je toxicita terapie Ven+Aza. Překonat ji lze redukcí dávek a odkladem dalšího cyklu léčby. Potvrzují to i reálná data z FN Brno, která hodnotila efekt této terapie u 102 pacientů s AML. Z celkového počtu 394 cyklů byla provedena redukce ve 258 (65 %) případech. Potvrzuje se však, že účinnost bývá zachována i při této redukci, která navíc předchází nutnosti předčasně terapii ukončit. Ukázalo se též, že počet pacientů, kteří potřebují transplantaci krvetvorných buněk, klesá s tím, jak dosahují léčebné odpovědi na kombinaci Ven+Aza.

Optimalizace a šití léčby na míru

Na podkladě dat z reálné praxe se doporučuje provádět antimykotickou profylaxi u tohoto režimu pouze u rizikových pacientů. Léčbu AML je třeba správně indikovat a ušít na míru. S cílem objektivizovat stav pacientů pro výběr terapie AML se v rámci projektu CELL hodnotí rovněž geriatrické syndromy, které ovlivňují průběh a toleranci léčby.

   

Docentky Weinbergerové jsme se zeptali na praktické zkušenosti u pacientů s AML:

   

Jaké jsou vaše zkušenosti s venetoklaxem v kombinaci s azacitidinem u pacientů s nově diagnostikovanou AML, kteří nejsou způsobilí k intenzivní chemoterapii? Kde vidíte největší přednosti tohoto režimu a čemu by se měla věnovat zvýšená pozornost?

Venetoklax s azacitidinem v podstatě úplně změnil léčebné možnosti a výsledky nemocných s AML, kteří nejsou způsobilí k intenzivní léčbě. A to ve smyslu vysoké míry dosažení léčebné odpovědi a významného zlepšení přežívání těchto pacientů. Zároveň můžeme tento režim u některých využít pro přemostění k alogenní transplantaci a transplantovat i starší komorbidní nemocné s AML – a takto dále zlepšit jejich výsledky.

Svízele nebo úskalí tohoto režimu osobně vidím v jeho toxicitě, kterou je nutno řešit v běžné klinické praxi. U pacientů, kteří dosáhnou kompletní remise, se nemusíme bát redukce dávky léků, redukce dávkovacího schématu a použití granulocytárních růstových faktorů ke zkrácení doby neutropenie, a tím zachování frekvence dávkovacího schématu, tedy 28denního léčebného cyklu.

Kde kromě pacientů s nově diagnostikovanou AML ještě využíváte režim venetoklax s azacitidinem? A jaký vývoj v léčbě AML očekáváte v následujících letech?

Venetoklax s azacitidinem využíváme s výhodou u nemocných, kteří zrelabují. Ať již po první kompletní remisi, po primární léčbě s alogenní transplantací nebo bez ní, kde tato kombinace dokáže navodit v podstatě druhou kompletní remisi. Je to samozřejmě po schválení revizním lékařem o hrazení této terapie. Dále lze venetoklax využít v kombinaci se záchrannými režimy u pacientů s klasickým režimem FLAG-IDA nebo HAM. A v rámci studií máme možnost vyzkoušet si tuto kombinaci v udržovací terapii u pacientů v první kompletní remisi po primární léčbě s alogenní transplantací nebo bez ní.

  

Shrnutí pohledem předsedajícího sympozia

O závěrečné shrnutí jsme požádali profesora Tomáše Papajíka:

   

Jak ovlivnil venetoklax terapii CLL a AML v Česku a jaký očekáváte vývoj v následujících letech? 

Sympozium na tyto otázky přineslo odpovědi, které vycházejí z dat velkých klinických studií. Ty jsou již zralé v oblasti CLL, ale zrají i v oblasti terapie AML. To je zajímavé z hlediska potenciálu venetoklaxu v léčbě nádorových onemocnění krvetvorby. Data jsou opravdu natolik přesvědčivá, že venetoklax zásadně ovlivnil terapii CLL ve světě i v Česku v reálné praxi, kde ho můžeme podávat jak v 1. linii, tak u relabujících/refrakterních pacientů s nepříznivou prognózou.

Lék je velmi dobře tolerován, může se kombinovat s monoklonálními protilátkami a jeho výhodou je kromě jiného, že terapie je časově omezená. Probíhá tedy určitou dobu a po dosažení velmi dobré odpovědi, a to na úrovni negativity buněk CLL kolujících v periferní krvi, má pacient velmi dlouhé lékové prázdniny. To znamená, že dále je jen sledován, což zvyšuje kvalitu jeho života – to je nesporné.

U AML tento lék znamenal také revoluční změnu, zejména v kombinaci s azacitidinem, a to u nemocných, u nichž jsme nebyli schopni podat účinnou léčbu například pro jejich věk či komorbiditu. Tam zaznamenal terapeutickou odpověď až u dvou třetin nemocných a prodloužil jejich přežití. U mladších pacientů, kteří zrelabovali, mohl být použit jako režim, jenž zredukoval leukemickou nálož a umožnil pacienty vést k alogenní transplantaci krvetvorných buněk.

Vývoj, který očekávám, by měly představovat nové kombinační režimy, nové indikace a nová použití jak v léčbě CLL, tak u AML.

  

MUDr. Andrea Skálová
redakce proLékaře.cz