Nově schválené režimy s venetoklaxem v terapii CLL a AML

BCL-2: atraktivní léčebný cíl

Současné terapeutické možnosti CLL zahrnují chemoterapii, imunoterapii, cílenou léčbu a transplantaci kostní dřeně. Cílem je navodit kompletní remisi onemocnění s negativní MRN (minimální reziduální nemocí). Aktuálním trendem je léčba kombinací cílených léků. Jedním z atraktivních cílů léčby jsou proteiny B-buněčných lymfomů (BCL-2). Jejich roli v nádorovém procesu a význam inhibitorů BCL-2 v cílené léčbě CLL přiblížil v úvodním příspěvku prof. MUDr. Pavel Klener, Ph.D., z I. interní kliniky − kliniky hematologie 1. LF UK a VFN v Praze.

BCL-2 jsou klíčovými regulátory apoptotického procesu (programované buněčné smrti). Jsou exprimovány u většiny lymfoproliferačních onemocnění a poskytují lymfomovým buňkám klíčový signál k přežití. Aberace BCL-2 proteinu byly opakovaně asociovány s horší prognózou onemocnění. Cílená inhibice BCL-2 coby nepřímá indukce apoptózy představuje inovativní, klinicky validovaný způsob protinádorové terapie, vycházející z několika dekád intenzivního preklinického výzkumu.

První schválený BCL-2 inhibitor pro léčbu leukémie

Venetoklax je vysoce selektivní inhibitor antiapoptotického proteinu BCL-2, který prokázal cytotoxickou aktivitu u nádorových buněk s nadměrnou expresí BCL-2. Jak demonstroval profesor Klener, jeho působením dochází k rychlé indukci buněčné smrti zejména v těch populacích buněk, které mají na proteinu BCL navázány aktivátory apoptózy (tzv. cell primed for death). K eradikaci buněk dochází nezávisle na TP53 a dalších molekulárně cytogenetických aberacích. Venetoklax se váže na doménu BH3, odkud vytěsní proapoptotické proteiny a spustí procesy vedoucí k programové buněčné smrti. Účinek léku je spojen s rizikem syndromu náhlého tumorového rozpadu (TLS), proto je při podávání venetoklaxu třeba využívat eskalačního schématu a během 5týdenního navyšování dávky monitorovat markery tumorové lýzy.

Jak profesor Klener dále uvedl, venetoklax je ideální léčivo pro kombinovanou léčbu a kompartmentový synergismus. V úvahu přicházejí jeho kombinace s hypomethylačními látkami, rituximabem, obinutuzumabem, ibrutinibem, eventuálně chemoterapií. Výsledky studií s vybranými kombinacemi jsou uvedeny dále. Do budoucna je třeba zodpovědět otázky týkající se optimální délky terapie venetoklaxem, vhodné strategie k zabránění vzniku rezistence a identifikovat relevantní biomarkery senzitivity na venetoklax.

Venetoklax + obinutuzumab ve studii CLL 14

Studie CLL 14 [1] porovnávala účinek kombinace venetoklax + obinutuzumab proti standardnímu režimu chemoimunoterapie (chlorambucil + obinutuzumab). Její výsledky prezentoval prof. MUDr. Lukáš Smolej, Ph.D., ze IV. interní hematologické kliniky LF UK a FN Hradec Králové. Ve studii došlo u kombinace s venetoklaxem k významnému prodloužení doby bez progrese onemocnění (PFS) i času do nutnosti zahájení další linie léčby (TTNT) oproti standardnímu režimu. 3leté PFS dosáhlo ve skupině s venetoklaxem 81,9 % vs. 49,5 % ve skupině s chlorambucilem. Na kombinaci venetoklax + obinutuzumab byla zaznamenána častější eradikace MRN při vyšetření po 3 měsících od ukončení terapie (76 vs. 35 %). Rozdíly v počtu závažných neutropenií, závažných infekcí a mortalitě nebyly signifikantní.

Na základě výsledků studie CLL 14 doporučila Česká CLL skupina zařadit kombinaci venetoklax + obinutuzumab mezi hlavní možnosti 1. linie léčby CLL. Kombinace venetoklax + obinutuzumab významně prodloužila období bez progrese, má příznivý profil toxicity a vzhledem k časově omezené délce léčby je nákladově efektivní. Nezodpovězenou otázkou zůstává optimalizace přístupu u nemocných s vysoce nepříznivou prognózou (aberací TP53).

Venetoklax v léčbě AML: studie VIALE-A

Praktická doporučení pro vedení léčby venetoklaxem a prevenci toxicity přinesl prof. MUDr. Zdeněk Ráčil, Ph.D., z Ústavu hematologie a krevní transfuze v Praze.

Venetoklax je nasazen do 1. linie u pacientů s AML, kteří nejsou kandidáty standardní indukční léčby. Rozhodnutí padlo na základě výsledků studie VIALE-A, která porovnávala kombinaci venetoklaxu s azacitidinem oproti azacitidinu s placebem [2]. Ve studii venetoklax signifikantně prodloužil celkové přežití (OS). Medián OS dosáhl ve skupině VEN + AZA 14,7 měsíce oproti 9,6 ve skupině s placebem, což podle profesora Ráčila představuje ve věkové skupině starších nemocných výrazný posun v léčbě AML. Ve skupině VEN + AZA bylo rovněž signifikantně více léčebných odpovědí než u placeba + AZA (66,4 vs. 28,3 %).

Odpovědi bylo dosaženo velmi rychle: před startem 2. cyklu léčby to bylo 43,4 vs. 7,6 % ve prospěch kombinace s venetoklaxem, léčebná odpověď v této skupině také trvala déle (17,5 vs. 13,4 měsíce). Stejně tak podíl MRN-negativních pacientů byl větší ve skupině s venetoklaxem (23,4 vs. 7,6 %). Výsledky dosažené na terapii s venetoklaxem podle prof. Ráčila odpovídají efektu intenzivní léčby, proto se pro kombinaci VEN + AZA používá termín semiintenzivní terapie. Toxicita ve skupině s venetoklaxem, zejména hematologická, však byla signifikantně vyšší, stejně tak i infekční komplikace. V recentní práci, kterou publikovali Apel et al. [3], byl navíc u 12 % pacientů zachycen syndrom nádorového rozpadu.

Prevence a management toxicity

Vzhledem k uvedeným rizikům toxicity je třeba správně vybírat vhodné pacienty k léčbě kombinací VEN + AZA. Tento semiintenzivní režim vyžaduje jasně definovaný protokol managementu podávání a řešení toxicity na každém pracovišti s cílem zabránit život ohrožujícím komplikacím. Protokol zahrnuje následující:

1. Management a prevence TLS. Před zahájením terapie je nezbytná cytoredukce pomocí hydroxyurey (WXC < 25 × 10⁹/l) a postupné navyšování dávky venetoklaxu za monitorování známek TLS.
2. Management myelosuprese. Řešením hematologické toxicity je redukce dávek venetoklaxu nebo odložení cyklu léčby. Redukce je potřebná až u 2/3 pacientů. Recentní data, jež publikovali Brackmanová et al. [4], přitom ukázala, že redukce dávky, respektive délky podávání venetoklaxu nemá vliv na celkové přežití.
3. Management antiinfekční profylaxe. Při podávání venetoklaxu není paušálně doporučována antibiotická profylaxe azoly a chinolony; podávají se individuálně jen při velmi vysokém riziku bakteriální či mykotické infekce. Pozornost je třeba věnovat lékovým interakcím a v případě profylaxe azoly redukovat dávky venetoklaxu.

V závěru profesor Ráčil demonstroval příklad protokolu užívaného na pracovišti v UHKT v Praze.

MUDr. Andrea Skálová
redakce proLékaře.cz

Zdroje:
1. Al-Sawaf O., Zhang C., Tandon M. et al. Venetoclax plus obinutuzumab versus chlorambucil plus obinutuzumab for previously untreated chronic lymphocytic leukaemia (CLL14): follow-up results from a multicentre, open-label, randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol 2020; 21 (9): 1188−1200, doi: 10.1016/S1470-2045(20)30443-5.
2. DiNardo C. D., Jonas A. J., Pullarkat V. et al. Azacitidine and venetoclax in previously untreated acute myeloid leukemia. N Engl J Med 2020; 383 (7): 617−629, doi: 10.1056/NEJMoa2012971.
3. Apel A., Moshe Y., Ofran Y. et al. Venetoclax combinations induce high response rates in newly diagnosed acute myeloid leukemia patients ineligible for intensive chemotherapy in routine practice. Am J Hematol 2021; 96 (7): 790-795, doi: 10.1002/ajh.26190.
4. Brackman D., Menon R., Miles D. et al. Relationship between venetoclax exposure and post-remission cytopenias in subjects with treatment-naïve acute myeloid leukemia treated with venetoclax plus azacitidine in the VIALE-A study. EHA Library, 2021 Sep 6; 325198: EP444. Dostupné na: https://library.ehaweb.org/eha/2021/eha2021-virtual-congress/325198/deanna.brackman.relationship.between.venetoclax.exposure.and.post-remission.html