Valproát – i po století stále nezastupitelný

Vysoká biologická dostupnost VPA

Kyselinu valproovou (VPA) syntetizoval americký chemik Beverly S. Burton již v roce 1882. Její antikonvulzivní účinky byly objeveny o 50 let později a první klinická studie dokládající potenciál této molekuly při léčbě epilepsie byla publikována v roce 1964.

Biologická dostupnost VPA či valproátu je vysoká (96–100 %), a to v případě jakékoliv formy – normální tablety, tablety s prodlouženým uvolňováním, potahované tablety, tobolky i perorálních a intravenózních roztoků. VPA má vysokou afinitu k plazmatickým proteinům a některé stavy, při nichž je jejich hladina snížená, například chronické renální či jaterní onemocnění, mohou sérovou koncentraci VPA zvyšovat až nad terapeutickou hladinu (tj. 600 µmol/l). Z klinického hlediska je také užitečné vědět, že absorpce je prodloužena, pokud je lék užit 2–3 hodiny po požití jídla.

Důležitost jaterních testů a zohlednění další medikace

Do metabolizace jsou zapojeny 3 hlavní dráhy – glukuronidace, beta-oxidace a oxidace cytochromem P450. Je důležité si uvědomit, že některé metabolity jsou hepatotoxické, proto je nezbytné pravidelně kontrolovat markery poškození jater (AST, ALT, GGT).

Poločas VPA mohou ovlivňovat jiná léčiva, a to i významně. Jako příklad lze uvést některé farmakorezistentní epilepsie, u nichž při podávání fenytoinu (PHT), karbamazepinu (CBZ) nebo některých barbiturátů dochází ke zkrácení poločasu VPA. 

Oblastí využití VPA je řada, mohou přibýt další  

Antikonvulzivní účinky kyseliny valproové jsou dány potenciací syntézy a vylučování kyseliny gama-aminomáselné (GABA). Současně však VPA také inhibuje neuronální excitaci, a to potlačením vylučování excitačních molekul a aktivací N-methyl-D-aspartátových (NMDA) receptorů. To vše podtrhuje fakt, že valproát dokáže atenuovat vysokofrekvenční neuronal firing svým působením na napětím řízené iontové kanály.

Spektrum využití valproátu zasahuje i do terapie psychiatrických onemocnění, protože VPA moduluje dopapaminergní a serotoninergní transmisi. Poměrně nedávno byl popsán rovněž inhibiční účinek této molekuly v procesu deacetylace histonů, především pak HDAC1, regulující expresi genů, které jsou zapojeny do apoptózy a protinádorového působení. Uvažuje se proto, zda by mohl mít roli při eventuální potenciaci účinků chemoterapeutik. 

Valproát a epilepsie

V rámci armamentaria antiepileptik je valproát unikátní molekulou. Velmi efektivní je v terapii epileptických záchvatů s generalizovaným začátkem, kam podle současné klasifikace Mezinárodní ligy proti epilepsii (ILAE) řadíme záchvaty motorické (tonicko-klonické, atonické, tonické, myoklonické, myoklonicko-atonické a epileptické spasmy) a bez motorických projevů (typické, atypické a myoklonické absence, absence s myokloniemi víček). U fokálních záchvatů sice VPA nebývá lékem 1. volby vzhledem k vývoji nových antiepileptik, nicméně u farmakorezistentní fokální epilepsie se jedná o velmi efektivní složku do kombinace. Intravenózní forma představuje jednu z terapeutických možností v léčbě epileptického statu při neefektivitě benzodiazepinů a fenytoinu.

VPA je účinná také při léčbě vzácných epileptických syndromů, jako jsou Westův či Lennoxův-Gastautův. S Westovým syndromem se setkáváme výlučně u dětí, na svém počátku se manifestuje bouřlivě a v mnoha případech je nedostatečná monoterapie vigabatrinem (VGB), která se při této diagnóze nasazuje. Vhodným lékem do kombinace k VGB je právě VPA. Nespornou výhodou VPA je i zde intravenózní forma, která umožní rychlejší dosažení účinné sérové hladiny, a tudíž stabilizace klinického stavu. Zejména pro pediatrickou populaci představuje velké plus také sirupová forma valproátu.

I v případě tonických a atonických záchvatů stojí VPA na prvním místě v terapeutickém postupu. Syndrom Dravetové − jako typický představitel těžké epileptické encefalopatie s farmakorezistentním průběhem − vyžaduje polyterapii. VPA se zde nabízí do kombinace například s topimarátem, klobazamem či stiripentolem. 

Nejčastější nežádoucí účinky

Ačkoliv je valproát dobře tolerovaným lékem, zmiňme zde alespoň nejznámější nežádoucí účinky.

Incidence hepatotoxicity je nižší než 1 : 20 000 pacientů, u dětí do 2 let věku je ale riziko signifikantně vyšší (průměrně 1 : 600 až 1 : 800). Valproát může indukovat encefalopatii, mezi jejíž typické klinické známky patří akutně vzniklá porucha vědomí, zmatenost, fokální nebo bilaterální neurologické příznaky nebo dekompenzace záchvatů. Dalším nežádoucím účinkem VPA je posturální tremor, který poměrně dobře imituje esenciální tremor. Nepříjemným a kvalitu života snižujícím vedlejším účinkem je i přírůstek tělesné hmotnosti.

S chronickým užíváním VPA je spojeno také vyšší riziko hyperandrogenismu, nepravidelnosti menstruačního cyklu a rozvoje syndromu polycystických ovarií (PCOS). Valproát proniká placentou a stojí za řadou kongenitálních malformací. Teratogenní efekt je dokonce vyšší, pokud je VPA podávána v kombinaci s jiným antikonvulzivním lékem. Podle současných doporučení proto VPA nesmí být podávána prepubertálním dívkám a ženám ve fertilním věku, pokud není alternativní léčba účinná nebo tolerována. Ženy, u kterých VPA představuje jedinou možnou léčbu, musejí užívat účinnou antikoncepci.

Závěr 

Valproát patří mezi stálice v terapii epilepsie a i po 50 letech v klinické praxi je stále žádaným lékem. Nezastupitelnou roli hraje v léčbě generalizovaných epilepsií, svou úlohu má však i ve snahách farmakologicky ovlivnit fokální epilepsie, epileptické encefalopatie, bipolární poruchy a migrény. Velký zájem je také o další studium vlivu kyseliny valproové na jiné procesy, jako je kancerogeneze a neuroprotekce. 

(herm)

Zdroje:
1. Romoli M., Mazzocchetti P., D'Alonzo R. et al. Valproic acid and epilepsy: from molecular mechanisms to clinical evidences. Curr Neuropharmacol 2019; 17 (10): 926–946, doi: 10.2174/1570159X17666181227165722.
2. Brigo F., Storti M., Del Felice A. et al. IV valproate in generalized convulsive status epilepticus: a systematic review. Eur J Neurol 2012; 19 (9): 1180–1191, doi: 10.1111/j.1468-1331.2011.03606.x.