Profylaxe nauzey a zvracení u vysoce emetogenní chemoterapie – nová doporučení

Vysoce emetogenní chemoterapie

Vysoce emetogenní chemoterapie je taková, u níž riziko zvracení v průběhu 24 hodin od podání přesahuje u pacientů bez antiemetické profylaxe 90 %. Mezi vysoce emetogenní chemoterapeutika patří cisplatina, mechlorethamin, streptozotocin, cyklofosfamid v dávce > 1500 mg/m², karmustin, dakarbazin a nově je zařazena i kombinace antracyklinu s cyklofosfamidem (kombinace AC).

Nová fakta týkající se antiemetik

Antagonisté receptorů 5-HT₃ 

Změny na EKG, především prodloužení intervalu QT, jsou považovány za class effect antagonistů receptorů 5-HT₃. Riziko se však u jednotlivých látek z této skupiny liší a nejnižší je u palonosetronu. Z důvodu vysokého rizika nežádoucích kardiálních účinků byly z léčby vyřazeny intravenózní ondansetron v dávce 32 mg a intravenózní forma dolasetronu. Výsledky dvojitě zaslepených studií ukázaly, že transdermální forma granisetronu (náplast uvolňující 3,1 mg/24 hod. po dobu 7 dní) je stejně účinná jako jeho perorální podání (2 mg/den po dobu 3–5 dní). U palonosetronu byla potvrzena noninferiorita jeho perorální lékové formy (0,5 mg) proti intravenózní (0,25 mg). Orální forma palonosetronu je nově k dispozici v kombinaci s netupitantem.

Antagonisté receptorů NK₁ 

Aprepitant a fosaprepitant

Velká randomizovaná dvojitě zaslepená studie provedená u pacientů léčených cisplatinou prokázala, že jednorázové intravenózní podání fosaprepitantu (150 mg) je noninferiorní k 3dennímu perorálnímu podávání aprepitantu (125, 80, 80 mg). Studie na mladých dobrovolnících prokázala, že 5denní vazebná afinita k receptorům NK₁ je u perorálně jednorázově podaného aprepitantu (v dávce 165 mg) shodná s intravenózním podáním 150 mg fosaprepitantu.

Studie porovnávající účinek ondansetronu s dexamethasonem s kombinací ondansetron + dexamethason + aprepitant u pacientek s karcinomem prsu léčených AC ukázala významnou superioritu trojkombinace během 1. dne.

NEPA

NEPA je kombinace nového antagonisty receptoru NK₁ netupitantu (300 mg) a antagonisty receptoru 5-HT₃ palonosetronu (0,5 mg). Preparát NEPA byl v prevenci nauzey a zvracení u pacientů léčených vysoce emetogenní chemoterapií (cisplatinou) významně účinnější než samostatně podaný palonosetron (významně vyšší procento pacientů dosáhlo kompletní odpovědi definované jako žádné emetické epizody a žádné použití záchranné terapie). Významné zvýšení antiemetického účinku přineslo i přidání netupitantu ke kombinaci palonosetronu s dexamethasonem u pacientek s karcinomem prsu léčených kombinací AC.

Rolapitant, nová látka ze skupiny antagonistů receptorů NK₁, byl v dávce 180 mg v kombinaci s ondansetronem a dexamethasonem významně účinný v navození kompletní odpovědi u pacientů léčených cisplatinou.

Rozdíly ve farmakokinetice a riziko lékových interakcí jednotlivých antagonistů receptorů NK₁ 

Aprepitant je substrátem a středně silným inhibitorem CYP3A4. Jeho AUC a poločas narůstají při podání ketokonazolu, podání rifampicinu má opačný účinek. Netupitant má poločas asi 90 hodin a je metabolizován CYP3A4. Data z in vitro studií ukazují, že také může inhibovat CYP3A4 a zároveň je slabým inhibitorem glykoproteinu P. Aprepitant i netupitant významně zvyšují expozici dexamethasonu, a při současném podání je proto nutné redukovat jeho dávky. Rolapitant má poločas 180 hodin, CYP3A4 neinhibuje ani neindukuje, je však středně silným inhibitorem CYP2D6, a neměl by se proto podávat spolu s látkami, které jsou substráty tohoto izoenzymu.

Existuje několik rozdílů v lékových interakcích aprepitantu a netupitantu. Aprepitant může snižovat účinnost hormonálních kontraceptiv, zatímco netupitant ji neovlivňuje. Aprepitant má na rozdíl od netupitantu schopnost mírně indukovat CYP2D6 a ovlivnit tak metabolismus například tolbutamidu. Ve studiích s midazolamem bylo dále zjištěno, že při standardním 3denním podávání aprepitantu dochází nejprve k mírné inhibici CYP3A4 (4. den), ale 8. den naopak k jeho mírné indukci.

Olanzapin

Nové studie ukázaly, že olanzapin je účinnější v profylaxi opožděné nauzey než aprepitant či fosaprepitant a stejně účinný v prevenci akutních symptomů. Tyto výsledky je však třeba potvrdit dalšími studiemi. Nevýhodou jsou možné sedativní účinky.

Dexamethason a metoklopramid

Studie zabývající se porovnáním účinku kombinace aprepitantu s dexamethasonem proti metoklopramidu s dexamethasonem na opožděnou nauzeu a zvracení u pacientů léčených cisplatinou prokázaly, že obě kombinace jsou srovnatelně účinné a neliší se ani jejich toxicita.

Výsledky studie porovnávající dexamethason a aprepitant v léčbě opožděné nauzey a zvracení u pacientek s karcinomem prsu léčených kombinací antracyklinu s cyklofosfamidem ukázaly, že obě látky mají srovnatelný účinek. Pacientky léčené dexamethasonem však významně častěji uváděly pálení žáhy a nespavost.

Tab. Profylaxe nauzey a zvracení po jednodenní vysoce emetogenní chemoterapii

Doporučená antiemetika pro prevenci nauzey a zvracení při léčbě vysoce emetogenní chemoterapií u dospělých pacientů 

Prevence akutní nauzey a zvracení u non-AC vysoce emetogenní chemoterapie

Je doporučen režim obsahující kombinaci tří látek: antagonisty receptorů 5-HT₃, dexamethasonu a antagonisty receptorů NK₁ (aprepitant, fosaprepitant, netupitant podávaný jako NEPA, rolapitant). Látky se podávají před zahájením chemoterapie.

Prevence pozdní nauzey a zvracení u non-AC vysoce emetogenní chemoterapie

U pacientů léčených výše uvedenou trojkombinací antagonisty receptorů NK₁, antagonisty receptorů 5-HT₃ a dexamethasonu pro prevenci akutní nauzey je k zabránění opožděnému zvracení doporučeno podávat 2.–4. den dexamethason. Pokud byl první den podán aprepitant, podává se dexamethason (2.–4. den) spolu s aprepitantem (2.–3. den) nebo s metoklopramidem (2.–4. den).

Prevence akutní nauzey a zvracení u vysoce emetogenní chemoterapie založené na kombinaci antracyklin + cyklofosfamid

U žen s karcinomem prsu je doporučen režim sestávající z kombinace tří látek: antagonisty receptorů 5-HT₃, dexamethasonu a antagonisty receptorů NK₁ (aprepitant, fosaprepitant, netupitant podávaný jako NEPA, rolapitant). Podávají se před zahájením chemoterapie. Pokud není k dispozici antagonista receptorů NK₁, měl by být z antagonistů receptorů 5-HT₃ preferován palonosetron.

Prevence nauzey a zvracení v opožděné fázi u vysoce emetogenní chemoterapie založené na kombinaci antracyklin + cyklofosfamid

U pacientek s karcinomem prsu léčených trojkombinací antagonisty receptorů NK₁, antagonisty receptorů 5-HT₃ a dexamethasonu pro prevenci akutní nauzey je doporučeno podávat 2. a 3. den aprepitant nebo dexamethason; pokud však byl první den podán fosaprepitant, netupitant nebo rolapitant, není další léčba nutná.

Doporučení vycházející z nedávno publikovaných dat týkajících se olanzapinu

Pokud je hlavním problémem nauzea, může být zváženo podání olanzapinu v kombinaci s antagonistou receptorů 5-HT₃ a dexamethasonem.

Závěr

Do profylaxe nauzey a zvracení u vysoce emetogenní chemoterapie byly zařazeny dvě nové látky ze skupiny antagonistů receptorů NK₁ (netupitant a rolapitant). Jejich použití v kombinaci s antagonistou receptorů 5-HT₃ a dexamethasonem zvyšuje procento pacientů dosahujících kompletní odpovědi a je doporučeno u vysoce emetogenní non-AC i AC chemoterapie. Použití olanzapinu je možné v případech, kdy je hlavním problémem nauzea.

(blu)

Zdroj: Herrstedt J., Roila F., Warr D. et al. 2016 Updated MASCC/ESMO Consensus Recommendations: Prevention of nausea and vomiting following high emetic risk chemotherapy. Support Care Cancer 2017; 25 (1): 277–288, epub 2016 Jul 22, doi: 10.1007/s00520-016-3313-0.