Možnosti individualizace léčby u seniorů s akutní myeloidní leukémií

AML a geriatrický pacient

Prognóza onemocnění u starších nemocných zůstává i nadále poměrně špatná (5leté přežití se pohybuje kolem 17 %), na rozdíl od skupiny mladších osob, kde se míra 5letého přežití za posledních 50 let zvýšila ze 13 na 55 %.

Tento rozdíl je způsoben několika faktory. Určité velmi účinné modality léčby, jako je například allogenní transplantace hematopoetických kmenových buněk (HSCT) nebo intenzivní chemoterapie, nelze některým geriatrickým pacientům nabídnout. Vyšší věk, snížený výkonnostní stav (PS) a četné komorbidity (kardiopulmonální, renální) by u těchto nemocných mohly vést k rozvoji život ohrožujících komplikací léčby. U starších pacientů byl navíc zjištěn vyšší výskyt cytogenetických a molekulárních abnormalit s nepříznivou prognózou (zejména mutace genů TP53, SRSF2 a ASXL1), častěji se u nich setkáváme se sekundární AML nebo AML související s léčbou.

Zhodnocení celkového stavu nemocného a charakteristika biologické a genetické povahy onemocnění je tedy klíčovým faktorem pro rozhodnutí o způsobu a směřování terapie.

Výkonnostní stav a jeho zhodnocení u seniorů

Přesto, že věk je stále považován za poměrně významný prognostický faktor, na časné mortalitě v úvodu léčby se podílí i mnoho jiných faktorů. Jedním z nich je právě výkonnostní stav, jehož prediktivní hodnota je mnohem vyšší než u samotného věku, je zde ale patrná vzájemná asociace. Mortalita pacientů s PS 3 stoupá s věkem, stejně tak ovšem s věkem stoupá i výskyt významných komorbidit. Ty vedou často k nutnosti změnit uvažovaný způsob léčby, neboť zvyšují riziko její toxicity. Na druhou stranu i dobře kompenzovaný pacient může být stále vhodným kandidátem pro intenzivní terapii.

Za účelem zhodnocení rizika bylo vytvořeno několik skórovacích systémů, např. HCT-CI (Hematopoietic Stem Cell Transplantation − Comorbidity Index), ACE-27 (Adult Comorbidity Evaluation 27) a CCI (Charlson Comorbidity Index), dále je využíváno strukturované geriatrické vyšetření. Směřování a cíle léčby jsou tedy v praxi nejčastěji výsledkem klinického hodnocení pacienta s přihlédnutím k věku spolu se zhodnocením PS, skórovacích systémů komorbidit a geriatrického vyšetření.

Níže jsou uvedeny různé klinické scénáře, které mohou nastat.

Fit senior s nově diagnostikovanou AML

V současné době je za jedinou možnost kurativní léčby považována indukční intenzivní chemoterapie, nejčastěji v režimu 7+3 (kombinace cytarabinu a daunorubicinu), následovaná udržovací léčbou nebo allogenní transplantací krvetvorných buněk (HSCT). Intenzivní chemoterapie sice přináší velmi dobré výsledky ve smyslu navození remise onemocnění, je však spojena s vyšší toxicitou. V závislosti na molekulárním profilu a charakteristice základního onemocnění (prognóza dle klasifikace ELN) lze upravovat podobu chemoterapie nebo cílené léčby.

U pacientů s dobrou nebo středně dobrou prognózou bez mutací FLT3 a IDH1/2 se jako nejvhodnější jeví klasická indukční chemoterapie v režimu 7+3, s možností přidat do kombinace cílenou léčbu gemtuzumab ozogamicinem (konjugát monoklonální anti-CD33 protilátky s cytotoxickým N-acetyl-γ-kalicheamicinem).

V léčbě AML s myelodysplastickými změnami nebo AML asociované s terapií (tAML) lze využít CPX-351. Jedná se o liposomální lékovou formu obsahující fixní kombinaci cytarabinu a daunorubicinu v molárním poměru 5 : 1. U fit seniorů prokázal lepší účinnost než klasická chemoterapie (míra odpovědi 66,7 vs. 51,2 %). CPX-351 je poměrně dobře snášen a díky relativně nízké toxicitě je jeho využití vhodné k navození remise u pacientů směřujících k HSCT. 

Pacienti s mutacemi v protoonkogenech IDH1, IDH2 a FLT3 mohou profitovat z cílené léčby, která se obvykle přidává do kombinace k chemoterapii. Ivosidenib je specifický inhibitor využívaný k terapii nově diagnostikované AML s mutací IDH1 u pacientů starších 75 let nebo při léčbě refrakterní/relabující (R/R) AML. Enasidenib lze použít jako specifický inhibitor IDH2 u nemocných s R/R AML. Z inhibitorů FLT3 1. generace se využívá midostaurin, použití 2. generace těchto látek u seniorů je stále předmětem výzkumu. 

U pacientů s nepříznivým molekulárně genetickým profilem a mutacemi TP53 byly pokusy o navození remise intenzivní chemoterapií neúspěšné, naopak tato léčba měla řadu nežádoucích efektů. Proto je u těchto nemocných doporučeno použití méně toxických a lépe snášených preparátů, nejčastěji hypomethylačních látek. Tito pacienti jsou rovněž často zařazováni do dalších klinických studií.

HSCT u fit seniorů

HSCT a/nebo intenzivní chemoterapie stále zůstávají jediným kurativním prostředkem v léčbě AML. Pomocí HSCT lze snížit riziko relapsu u všech pacientů s AML, nejvyšší účinnost byla zaznamenána ve skupinách se středním či vysokým rizikem. Donedávna bylo provedení HSCT limitováno vzhledem k výskytu komplikací a tato metoda byla využívána pouze u pacientů mladších 60 let. Situace se změnila díky zavedení režimů s redukovanou intenzitou, zlepšení imunosupresních strategií a podpůrné terapie. Proto může být v současné době konsolidační HSCT využita u většího procenta seniorů. Účinnost této metody u seniorů byla prokázána i v klinických studiích, je tedy doporučeno k HSCT indikovat vhodné pacienty starší 65 let, kteří dosáhli kompletní remise po indukční léčbě.

Bohužel ne u všech nemocných lze HSCT využít. Stav některých v době diagnózy fit seniorů se během indukční terapie může zhoršit natolik, že je nutné strategii léčby přehodnotit. Tito nemocní jsou indikováni k tzv. poremisní neintenzivní terapii, kde je využíván především azacitidin. CC-486 je perorální forma azacitidinu, která se od své subkutánní formy liší farmakokinetikou i farmakodynamikou. Studie QUAZAR AML-001 prokázala signifikantní prodloužení celkového přežití při podávání azacitidinu p.o. ve srovnání s placebem (24,7 vs. 14,8 měsíce). Stejně tak byla prodloužena i doba do relapsu (10,2 vs. 4,8 měsíce). Nejčastějším nežádoucím vedlejším efektem léčby jsou gastrointestinální obtíže, které je třeba řešit odpovídající podpůrnou terapií.

Unfit senior s nově diagnostikovanou AML

Někteří pacienti nemohou z určitých důvodů intenzivní indukční terapii podstoupit, příčinou je nejčastěji kombinace vysokého věku, komorbidit a nízkého PS. U těchto nemocných se využívají hypomethylační látky a nízkodávkovaný cytarabin spolu s podpůrnou léčbou. Pro zlepšení prognózy lze do kombinace s cytarabinem přidat glasdegib (inhibitor signalizační kaskády Hedgehog, která mimo jiné řídí aktivaci leukemických kmenových buněk).

U unfit seniorů lze rovněž s výhodou využít synergického efektu kombinace hypomethylačních látek s perorálním inhibitorem Bcl-2 venetoklaxem. Z výsledků studie VIALE-A vyplynulo, že podávání této kombinace prodlužuje dobu celkového přežití (OS) oproti samotnému azacitidinu (medián 14,7 vs. 9,6 měsíce) a kompletní remise bylo dosaženo ve 36,7 % případů (u samotného azacitidinu v 17,9 %). Mezi další možné kombinace patří spojení venetoklaxu s decitabinem nebo nízkodávkovaným cytarabinem. Tyto léky jsou obvykle dobře snášeny, častým nežádoucím vedlejším efektem však může být hematotoxicita, respektive febrilní neutropenie.

V případě výskytu mutací IDH1 či IDH2 profitují pacienti z podávání azacitidinu s venetoklaxem. Dle studie VIALE-A došlo k navození kompletní remise v 66 % (mutace IDH1), resp. v 86 % (mutace IDH2). Stejnou kombinaci je doporučeno použít při léčbě nemocných s pozitivitou mutace protoonkogenu FLT3.

Pro nejstarší pacienty (≥ 80 let) s nízkým PS a se špatnou prognózou se jako nejvhodnější strategie jeví tzv. nejlepší podpůrná léčba. Tento pojem zahrnuje opatření zajišťující nemocnému co nevyšší kvalitu života. Jejím cílem je tlumit příznaky onemocnění, například bolest, případně zlepšit nežádoucí účinky léčby nebo jim předcházet. U pacientů s AML je součástí nejlepší podpůrné léčby podávání hydroxyurey, transfuzí a léčba infekčních komplikací.

Léčba relabující AML

Relaps je bohužel u seniorů častým jevem a prognóza onemocnění je v takových případech velmi špatná. Management v tomto případě závisí na klinickém stavu, přítomnosti mutací a biologické povaze onemocnění. Jednou z možných strategií léčby u mladších a fit seniorů je tzv. záchranná chemoterapie následovaná HSCT. Při výskytu mutací je doporučeno ke snížení toxicity chemoterapie využít i cílenou léčbu. U seniorů s mírně zhoršeným klinickým stavem lze podávat kombinaci hypomethylačních látek s venetoklaxem. Nejstarší, vysoce rizikoví pacienti ve špatném celkovém stavu pak nejvíce profitují z podpůrné a paliativní terapie.

Závěr

I přes rychle se vyvíjející možnosti zůstává terapie AML velkou výzvou pro klinické lékaře. Prognóza seniorů s AML bývá obvykle špatná, zvláště u těch, kteří nejsou kandidáty HSCT. Díky dostupnosti nových léků však došlo k rozšíření terapeutických možností i pro tuto skupinu pacientů. V úvodu léčby je u všech seniorů důležité stanovení její strategie. Ta by měla být volena přísně individuálně s přihlédnutím k věku, celkovému stavu, komorbiditám a biologické povaze onemocnění. Na základě tohoto přístupu pak lze zvolit nejlepší způsob péče o konkrétního geriatrického pacienta.

(kali)

Zdroj: de Leeuw D. C., Ossenkoppele G. J., Janssen J. J. W. M. Older patients with acute myeloid leukemia deserve individualized treatment. Curr Oncol Rep 2022; 24 (11): 1387–1400, doi: 10.1007/s11912-022-01299-9.

Zkrácenou informaci o přípravku naleznete zde.