Inhibice sklerostinu v terapii osteoporózy

Rovnováha v tvorbě kostí

Kostní homeostázu kontroluje mnoho signálních drah. Klíčovou roli v diferenciaci osteoblastů hraje signální dráha řízená proteinem Wnt (kaskáda Wnt/β-katenin). Aktivace této dráhy vede ke zvýšené tvorbě kostní hmoty a snížené resorpci. Signální kaskáda je velmi komplexní a ovlivňuje ji mnoho různých molekul. Jednou z nich je extracelulární protein sklerostin, který je přirozeným antagonistou dráhy Wnt. Vazba sklerostinu na lipoproteinové receptory (LRP) na povrchu osteoblastů vede k inhibici této kaskády. 

Cílení léčby na Wnt/β-kateninovou signální dráhu je vědeckou výzvou, neboť vzhledem k širokému spektru funkcí této kaskády v různých typech buněk hrozí systémové nežádoucí účinky. Vzhledem k tomu, že sklerostin je produkován především osteocyty a primárně lokalizován v kostní tkáni dospělých, představuje ideální terapeutický cíl.

Jak podpořit produkci kostní hmoty?

Romosozumab je humanizovaná monoklonální protilátka (IgG2), která se váže na sklerostin, a tím inhibuje jeho funkci. Po navázání romosozumabu není možná vazba sklerostinu na receptory LRP-5 a LRP-6, což má za následek aktivaci signální dráhy Wnt a stimulaci tvorby kostní hmoty osteoblasty (viz obr.). 

Obr.  Mechanismus účinku romosozumabu

Romosozumab zároveň inhibuje kostní resorpci tím, že způsobuje změny v expresi mediátorů osteoklastů. Díky tomuto duálnímu mechanismu účinku je léčba romosozumabem rychlejší a s významnějším nárůstem kostní denzity (BMD) než při léčbě bisfosfonáty, denosumabem nebo analogy parathormonu.  

Data z pivotních studií 

Účinnost romosozumabu v léčbě osteoporózy postmenopauzálních žen byla podložená robustními daty ze 2 klíčových studií. Klinického hodnocení FRAME se účastnilo 7180 postmenopauzálních žen ve věku 55–90 let, které byly randomizovány do dvou ramen: experimentální skupiny s roční léčbou romosozumabem s.c. (210 mg 1× měsíčně) následovanou roční léčbou denosumabem (1× za 6 měsíců) a kontrolního ramene placebo/denosumab. Po 2 letech terapie bylo v experimentální skupině pozorováno 75% snížení výskytu nově vzniklých vertebrálních fraktur oproti kontrolní skupině.

Klinické studie ARCH se účastnily ženy s vyšším rizikem zlomenin (pacientky s nejméně jednou osteoporotickou frakturou v anamnéze). Experimentální skupině byla podávána léčba romosozumabem následovaná terapií alendronátem, zatímco kontrolní skupina užívala pouze alendronát po celou dobu studie. Ve skupině léčené romosozumabem bylo pozorováno snížení výskytu nových zlomenin obratlů o 48 %. Osteoanabolické vlastnosti romosozumabu se projevily jako superiorní oproti alendronátu, co se týká snížení rizika zlomenin, zvýšení kostní hustoty a rychlejšího nástupu účinku s ohledem na riziko zlomenin. 

Po roční terapii romosozumabem byl prokázaný pozitivní vliv podání antiresorpčního činidla, které přispívá k udržení či dalšímu zvýšení BMD a snížení rizika zlomenin i po skončení léčby. 

Klinická doporučení 

Podání romosozumabu před antiresorpční léčbou se na základě výsledků klinických studií jeví jako ideální terapeutická sekvence, a to především u vysoce rizikových nemocných nebo osob s bezprostředním rizikem fraktur. U pacientů, kteří v posledním roce prodělali infarkt myokardu nebo cévní mozkovou příhodu, je podání kontraindikované. 

Uvedení romosozumabu do klinické praxe rozšířilo terapeutické možnosti v léčbě osteoporózy. Tato látka vykazuje silný osteoanabolický účinek a zlepšuje strukturu a pevnost kostí. Pro vyhodnocení optimálního způsobu jejího použití a posouzení bezpečnosti, zejména u pacientů s kardiovaskulárními riziky, jsou ovšem potřeba další data. 

(lexi, este) 

Zdroje: 
1. Lim S. Y., Bolster M. B. Clinical utility of romosozumab in the management of osteoporosis: focus on patient selection and perspectives. Int J Womens Health 2022; 14: 1733−1747, doi: 10.2147/IJWH.S315184.
2. SPC Evenity. Dostupné na: www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/evenity-epar-product-information_cs.pdf
3. Cosman F., Crittenden D. B., Adachi J. D. et al. Romosozumab treatment in postmenopausal women with osteoporosis. N Engl J Med 2016; 375 (16): 1532–1543, doi: 10.1056/NEJMoa1607948.
4. Saag K. G., Petersen J., Brandi M. L. et al. Romosozumab or alendronate for fracture prevention in women with osteoporosis. N Engl J Med 2017; 377 (15): 1417–1427, doi: 10.1056/NEJMoa1708322.