Stávající modality a nové přístupy ve farmakoterapii osteoporózy

Kalcium a vitamin D

Dostatečný příjem kalcia chrání před osteoporózou a osteoporotickými zlomeninami. Vitamin D usnadňuje absorpci kalcia a přímým působením na osteoblasty a osteoklasty podporuje mineralizaci kostí a inhibuje kostní resorpci. Ačkoliv kalcium a vitamin D patří do terapie osteoporózy, je nutné je podávat v kombinaci s dalšími léčivy. Je také třeba vyvarovat se jejich předávkování.

Antiresorpční léčiva

Základem terapie osteoporózy jsou dnes antiresorpční léčiva. V 1. linii jsou v kombinaci se suplementací kalcia podávány bisfosfonáty. Na povrchu kostí se začleňují do hydroxyapatitu, čímž brání vyplavení cytokinů, které aktivují osteoklasty. Výsledná zvýšená apoptóza osteoklastů a snížená kostní resorpce se klinicky odrazí ve zvýšení kostní minerální denzity (BMD) a poklesu výskytu osteoporotických fraktur. Bisfosfonáty existují v perorální i intravenózní formě a patří mezi ně alendronát, zoledronát, risedronát, ibandronát, etidronát a chlorofosfonát. Studie ale ukazují, že jejich dlouhodobé podávání může snížit kostní obrat a zvýšit křehkost kostí. Po > 3 letech užívání (medián 7 let) bisfosfonátů stoupá riziko osteonekrózy čelisti a atypických zlomenin femuru.

Po bisfosfonátech přinesla další revoluci do léčby osteoporózy monoklonální protilátka cílená na RANKL (receptorový aktivátor ligandu nukleárního faktoru κΒ) denosumab. Ten brání vazbě RANKL na jeho receptor na povrchu osteoklastů, čímž inhibuje jejich aktivaci. Zvyšuje BMD rychleji než bisfosfonáty a snižuje riziko zlomenin, jeho efekt přetrvává i po 10 letech léčby. Vysazení denosumabu je ovšem provázeno rebound aktivitou osteoklastů a zvýšenou incidencí vertebrálních zlomenin. Proto má být za 6 měsíců po jeho vysazení nasazena antiresorpční látka, pokud pacient neužíval bisfosfonáty před denosumabem. Podobně jako bisfosfonáty může zvyšovat riziko osteonekrózy čelisti a atypických zlomenin femuru.

Hormonální substituční léčba není v léčbě osteoporózy indikovaná a selektivní modulátory estrogenových receptorů (SERM) nejsou v Česku dostupné. Z trhu byly staženy přípravky s kalcitoninem a také přípravek s duálním účinkem na léčbu osteoporózy – stroncium-ranelát.

Léčiva zvyšující novotvorbu kosti

Parathormon (PTH) zvyšuje kostní resorpci při nízké hladině kalcia v krvi. Intermitentní nízké dávky analog PTH ovšem prokazatelně stimulují aktivitu osteoblastů a mají osteogenní účinky. Teriparatid je aktivní fragment rekombinantního lidského PTH. Během prvních 6 měsíců podávání významně zvyšuje kostní obrat, což je provázeno zvýšením BMD, ale také přechodným snížení síly kosti, zejména v oblasti krčku femuru.

V roce 2019 byla schválena monoklonální protilátka proti sklerostinu − romosozumab. Sklerostin je secernován osteocyty a inhibuje novotvorbu kostí. Romosozumab inhibuje jeho expresi a signální dráhu na osteoblastech. Prokázal snížení rizika zlomenin těl obratlů a klinických zlomenin u postmenopauzálních žen s osteoporózou v porovnání s placebem i alendronátem p.o.

Potenciální nové terapeutické cíle u osteoporózy

Nedostatečná účinnost a nežádoucí vedlejší efekty stávajících antiosteoporotických léčiv jsou důvodem hledání nových terapeutických možností. Vyvíjenou terapeutickou strategií je použití kmenových buněk. Hlavním cílem je podpora novotvorby kosti. Kmenové buňky mají schopnost diferenciovat se na osteoblasty, podporovat jejich růst a inhibovat aktivitu osteoklastů cestou mezibuněčných interakcí. Tato terapie je ve fázi experimentálních studií. U potkanů a králíků vykázala zlepšení mikrostruktury tkáně osteoporotické kosti, zvýšení BMD a zvýšení osteogenní aktivity a diferenciace. Problémem jsou etické otázky získávání embryonálních a pluripotentních kmenových buněk, slabý diferenciační potenciál kmenových buněk od dospělých jedinců (např. z tukové tkáně), nechtěná diferenciace implantovaných mezenchymových kmenových buněk a jejich potenciál potlačit protinádorovou imunitní odpověď.

Zkoumány jsou inhibitory na bázi mikroRNA (miRNA). Prvotní výzkum ukazuje významné zvýšení BMD u potkanů – zvýšení celkového objemu kosti, počtu a tloušťky trabekul. Vzhledem k tomu, že miRNA ovlivňuje řadu signálních drah, je zde riziko nežádoucí aktivity a vedlejších účinků.

Problémem pokroku léčby osteoporózy je cílení na kost. Díky specifické vazbě s hydroxyapatitem je možné použít bisfosfonáty jako vehikulum a zkombinovat je s jinou léčbou, kterou tak lze zacílit na kostní tkáň. Hodnocena byla kombinace bisfosfonátů s nanočásticemi oxidů železa, které v kostní tkáni podporují osteogenezi odstraňováním aktivního kyslíku a působí synergicky s antiresorpčním účinkem bisfosfonátů.

Metaanalýza výsledků studií farmakoterapie osteoporózy

Nedávná metaanalýza 34 randomizovaných kontrolovaných studií a 36 observačních studií ukázala, že bisfosfonáty a denosumab snižují u postmenopauzálních žen s osteoporózou výskyt zlomenin krčku femuru, obratlů a dalších klinických zlomenin. Léčba bisfosfonáty delší než 36 měsíců může zvýšit riziko atypických zlomenin femuru a osteonekrózy čelisti, i když absolutní riziko je nízké. Abaloparatid a teriparatid snižují výskyt zlomenin obratlů, ale jsou spojené s vyšším rizikem vysazení léčby z důvodu nežádoucích účinků. Abaloparatid, teriparatid a sekvence romosozumab – alendronát mohou být účinnější než bisfosfonáty při snižování výskytu zlomenin během 17–24 měsíců léčby u starších postmenopauzálních žen s velmi vysokým rizikem zlomenin. Bisfosfonáty mohou snížit výskyt klinických zlomenin u starších žen s nízkou BMD a radiografických zlomenin obratlů u mužů s osteoporózou.

Závěr

V terapii osteoporózy jsou dnes terapií 1. volby bisfosfonáty v kombinaci se suplementací kalcia a vitaminu D. Výzkum postupně přinesl i nové terapeutické možnosti, jako jsou denosumab, teriparatid či romosozumab. Potřebné jsou ovšem další účinné a bezpečnější terapeutické strategie. Průlom v léčbě osteoporózy by v budoucnu mohlo přinést využití kmenových buněk, inhibitorů na bázi miRNA nebo technologie cílené na kostní tkáň.

(zza)

Zdroje:
1. Liang B., Burley G., Lin S., Shi Y.-C. Osteoporosis pathogenesis and treatment: existing and emerging avenues. Cell Mol Biol Lett 2022 Sep 4; 27 (1): 72, doi: 10.1186/s11658-022-00371-3. 
2. Ayers C., Kansagara D., Lazur B. et al. Effectiveness and safety of treatments to prevent fractures in people with low bone mass or primary osteoporosis: a living systematic review and network meta-analysis for the American College of Physicians. Ann Intern Med 2023 Feb; 176 (2): 182−195, doi: 10.7326/M22-0684.