Nemoc zkamenělých lidí – léčba na obzoru?

Zkamenělé svaly

Děti narozené s FOP obvykle působí normálně, postupně se však u nich začnou vyskytovat otoky a zatvrdliny v reakci na běžné dětské pády a zranění. Některé spontánně odezní, jiné však spustí heterotopickou osifikaci – dotčené šlachy, vazy nebo svaly se postupně přemění v kostní tkáň. Bolestivá vzplanutí nemoci vyvolávají traumata, virové infekce i lékařské zákroky, například očkování.

Progrese nemoci vede k postupnému znehybnění pacienta. Většina nemocných je kolem třicítky odkázána na invalidní vozík a medián přežití je přibližně 56 let. Příčinou smrti často bývá respirační selhání z důvodu thorakální insuficience.

Chyba se skrývá v genech

Ještě donedávna nebylo jasné, že FOP je geneticky podmíněné onemocnění. Kauzální mutace byla popsána teprve v roce 2006. Dnes už víme, že FOP je způsobená mutací v genu pro receptor aktivinu A typu 1 nebo aktivinu podobnou kinázu 2 (ACVR1/ALK2).

Protein ALK2 se nachází na povrchu mnoha buněčných typů, včetně některých kmenových buněk. Přesný patogenetický mechanismus vzniku onemocnění dosud není objasněn, ale je známo, že abnormální ALK2 je nadměrně aktivní. Dráha kinázy ALK2 je přitom klíčovým regulátorem vývoje kostí. Nadměrná aktivita tohoto enzymu tak pravděpodobně zapříčiňuje vznik kostní tkáně ve špatném čase a na špatném místě.

Zacílení na poruchu

Nalezení této molekulární dráhy odhalilo možné cíle pro léčiva. Jedním z nich, a prvním, které bylo schváleno k terapii FOP americkou FDA, je palovaroten. V různých fázích klinického vývoje se momentálně nacházejí ještě další čtyři sloučeniny.

Palovaroten je perorální selektivní agonista γ receptoru retinové kyseliny. Necílí přímo na hyperaktivní ALK2, ale aktivuje signální dráhu, která blokuje vznik chrupavek, prekurzorů kostí. Ačkoliv jde o průlomovou léčbu, nedokáže FOP zastavit, jen zpomalit. Navíc není možné podávat jej malým dětem kvůli obavám ze zastavení růstu. Nelze jej tedy použít v časných stadiích onemocnění.

Zamířit přesněji…

Další slibnou molekulou je monoklonální protilátka garetosmab, která by mohla překonat některé limity palovarotenu, ale nese s sebou své vlastní problémy. Garetosmab blokuje aktivin A, což je protein aktivující abnormální ALK2 (fyziologická ALK2 na něj neodpovídá).

V placebem kontrolované studii fáze II, které se účastnilo 44 dospělých pacientů s FOP, bylo pozorováno, že u 41 % nemocných z kontrolní skupiny se během sedmi měsíců sledování objevily nové kostní léze. Když však v druhé polovině studie začali užívat garetosmab, žádná nová léze se během následujících sedm měsíců už neobjevila.

V současnosti probíhá nábor do studie fáze III, která by měla dále prověřit účinnost a bezpečnost této modality. Právě s bezpečností by mohl být problém, neboť v průběhu studie fáze II zemřelo pět pacientů. Ačkoliv se zdá, že úmrtí s léčbou nesouvisela, kauzalitu nelze vyloučit. Aktivin A v těle zastává řadu různých funkcí, takže jeho zablokování může vést k nežádoucím účinkům.

… a ještě přesněji

Zbylá tři kandidátní léčiva, momentálně v klinických studiích fáze II, cílí přímo na aktivní místo kinázy ALK2. Ačkoliv se tyto kinázové inhibitory jeví nadějně, mohly by s jejich používáním být taktéž spojeny nežádoucí účinky. Pacienti s FOP totiž mají i jednu funkční alelu pro normální ALK2.

Zkoumají se proto také krátké oligonukleotidy, které by mohly být schopné inhibovat tvorbu vadného proteinu ještě selektivněji.

Dlouhá cesta k léčbě

I kdyby se díky nové terapii nepodařilo onemocnění zcela zastavit, ale jen zpomalit, přesto by se pacientům dostalo významné pomoci. Bolestivé kostní léze obvykle nelze chirurgicky odstranit, protože poškození tkáně spouští další osifikaci. Pokud by se tedy podařilo alespoň zastavit další tvorbu kostí po odstranění ložiska, nastal by přelom v léčbě FOP.

(este)

Zdroje:
1. Leslie M. Treatments emerge for rare ‘catastrophic’ bone growth disease. Science News, 2024 May 29. Dostupné na: www.science.org/content/article/treatments-emerge-rare-catastrophic-bone-growth-disease
2. Pignolo R. J., Hsiao E. C., Al Mukaddam M. et al. Reduction of new heterotopic ossification (HO) in the open-label, phase 3 MOVE trial of palovarotene for fibrodysplasia ossificans progressiva (FOP). J Bone Miner Res 2023; 38 (3): 381–394, doi: 10.1002/jbmr.4762.
3. Di Rocco M., Forleo-Neto E., Pignolo R. J. et al. Garetosmab in fibrodysplasia ossificans progressiva: a randomized, double-blind, placebo-controlled phase 2 trial. Nat Med 2023; 29 (10): 2615–2624, doi: 10.1038/s41591-023-02561-8.