ESPE 2023: Jak bezpečná je terapie GHD růstovým hormonem s ohledem na riziko vzniku onkologického onemocnění?

Růstový hormon a vývoj malignit

GH přímo i nepřímo ovlivňuje růst a metabolismus. Podle dosavadních poznatků mají GH a inzulinu podobný růstový faktor 1 (IGF-1), který zprostředkovává účinek GH v organismu, schopnost podpořit proliferaci buněk a zlepšit jejich přežití. U transgenních animálních modelů předcházela rezistence na GH/IGF-1 chemicky indukované karcinogenezi, existují i studie vrozené necitlivosti vůči GH (tj. Laronova syndromu). Jiné publikované práce hovoří o spojitosti mezi GH a vysokými hladinami IGF-1 na jedné straně a zvýšeným rizikem malignit na druhé. Hodnocení bezpečnosti terapií růstovým hormonem tak v tomto ohledu obnášejí extenzivní a pečlivé monitorování.

Substituce GH z hlediska onkologického rizika

Dlouhodobou bezpečnost a vhodnost léčby rekombinantním lidským GH (rhGH) hodnotila kohortová studie SAGhE, jež proběhla v 8 evropských státech a nezjistila zvýšenou incidenci onkologických onemocnění ani vyšší mortalitu v souvislosti s nimi. Riziko nových primárních karcinomů nemělo vztah k době trvání léčby pomocí GH ani jeho kumulativní dávce.

V European Journal of Endocrinology pak bylo loni publikováno rovněž mezinárodní stanovisko 55 expertů z 10 odborných společností, v němž se uvádí, že současná evidence nepotvrzuje spojitost mezi substitucí GH a vznikem primárních nádorů a že u dětí se syndromy znamenajícími predispozici k onkologickému onemocnění je terapie pomocí GH obecně kontraindikovaná (nicméně u vybraných pacientů může být velmi opatrně zvažována).

Bývalí dětští onkologičtí pacienti a…

… diagnóza GHD

Mezi jedinci, kteří v dětství prodělali onkologické onemocnění, jsou vysoce prevalentní endokrinní komplikace: hypothalamo-hypofyzární dysfunkce (včetně GHD), tyreoideální abnormality, onemocnění kostí, dysfunkce pohlavních žláz a metabolické abnormality. Nejčastěji jsou pozorovány v případech, kdy se jedná o pacienty podstoupivší v minulosti radioterapii (RT).

Jako nejobvyklejší neuroendokrinní porucha se jeví právě GHD, který je pozorován po kraniální RT (CRT) o dávce > 18 Gy a u pacientů s anamnézou nádorového onemocnění nebo chirurgického zákroku v hypothalamo-hypofyzární oblasti. Riziko pozdních účinků se zvyšuje v čase. Guidelines pro diagnostiku GHD u osob, jež prodělaly onkologické onemocnění v dětství, zahrnuje 3 stěžejní body: celoživotně periodicky hodnotit GHD, nespoléhat pouze na sérové hladiny IGF-1 a používat stejné testy jako při diagnostice GHD v neonkologické populaci.

… efektivita GH

Kdy zahájit terapii pomocí GH po onkologické léčbě? Dostupných dat o vhodném či přiměřeném odstupu u dětí i dospělých je prozatím málo. Při rozhodování by tak měly být zvažovány faktory související s nádorem, doba od dokončení onkologické terapie, individuální význam nasazení GH (například závažnost selhání růstu) a radioterapie v anamnéze. S nasazením GH by se mělo počkat alespoň do doby, kdy je pacient 1 rok bez známek onemocnění po dokončení onkologické terapie.

Zajímavý je poznatek, že u osob, které prodělaly meduloblastom v dětství a mají GHD, léčba růstovým hormonem zlepšuje tělesnou výšku v dospělosti, ale nikoliv růst páteře.

… bezpečnost GH

Dosavadní zjištění neprokázala, že by užívání rhGH u osob s GHD, jež v dětství měly onkologickou diagnózu, zvyšovalo riziko rekurence nádoru, a to ani v případě, že se jednalo o mozkovou malignitu. Ze současné evidence nevyplývá asociace mezi substitucí GH a rekurencí malignit, stejný závěr vyplývá z konsenzuálního stanoviska k bezpečnosti substituce GH u jedinců, kteří prodělali onkologické onemocnění, respektive měli intrakraniální a hypofyzární nádory.

Metaanalýzy studií s pacienty, kteří v dětství prodělali onkologické onemocnění a byli léčeni pomocí rhGH, nepotvrdily zvýšený výskyt sekundárních tumorů. Podle současných poznatků je riziko jejich rozvoje lehce vyšší, pokud pacient podstupoval RT kvůli nádoru CNS, a dále je vysoké riziko vzniku meningeomu u pacientů léčených v dětství růstovým hormonem po CRT. Toto riziko se však snižuje při delší době sledování. Nepotvrdilo se vyšší riziko meningeomu u pacientů léčených rhGH, kteří nepodstoupili RT. A není evidence ani o tom, že by mezi pacienty s GHD, kteří v dětství prodělali malignitu, existovala asociace mezi substitucí GH a zvýšenou mortalitou z důvodu nádorového onemocnění.

Celoživotní dohled je při riziku zapotřebí

V souvislosti s otázkou potřeby celoživotního dohledu vyplynulo stanovisko ze závěrů workshopu k bezpečnosti GH (GH Safety Workshop 2016). Podle něj není doporučen onkologický dohled nad rámec standardní praxe u dětí a dospělých, kteří jsou aktuálně léčeni pomocí GH, včetně osob, které již prodělaly maligní nádorové onemocnění.

K tomuto doporučení však přednášející připojil několik námitek: Kohorta léčená v dětství růstovým hormonem ještě nedosáhla věku, kdy se objevují obvyklé karcinomy. Přímé porovnání kohort není snadno dostupné. Není dostatečná kontrola zkreslení výběru ani dostatek detailních dat o dávce nebo expozici a hladinách IGF-1. A kvůli malé incidenci sledovaných jevů jsou zapotřebí skutečně velké kohorty.

Závěrem sdělení profesora Sävendahla tak je, že osoby v riziku skutečně vyžadují celoživotní dohled.

Eva Srbová
redakce MeDitorial

Zdroj: Sävendahl L. Safety of GH treatment in cancer survivors. The 61^st Annual ESPE Meeting, Haag, 2023 Sep 21.