Aktuální postavení levosimendanu v léčbě chronického srdečního selhání

Farmakokinetické vlastnosti

Levosimendan je proléčivo. V klinické praxi se podává intravenózně, ale jeho biologická dostupnost po perorálním podání dosahuje 85 %. Má biologický poločas 1 hodinu, ale poločas jeho aktivních metabolitů OR-1855 a OR-1896 dosahuje okolo 80 hodin. Farmakodynamické účinky tedy přetrvávají 10–14 dní po infuzi. Léčivo se eliminuje renální i hepatální cestou. Farmakokinetika levosimendanu není ovlivněna srdečním selháním, poruchou funkce ledvin ani jater, pouze u těžkého renálního selhání je třeba dávku levosimendanu snížit.

Trojí mechanismus působení

Levosimendan má kombinovaný mechanismus účinku:

• V první řadě vykazuje inotropní efekt, protože působí jako senzibilizátor vápníku – zvyšuje citlivost troponinu C k vápenatým kationtům. Vede tedy ke zvýšení kontraktility myokardu, aniž by narušil elektrofyziologickou homeostázu kardiomyocytů a relaxaci myokardu.
• Druhou cestou jeho působení je aktivace a otevření ATP-senzitivních draslíkových kanálů v hladké svalovině cév. Tím je podporována arteriální i venózní vazodilatace a zlepšuje se přísun kyslíku do myokardu, i když nároky na kyslík nejsou zvýšené.
• Třetím mechanismem je otevření ATP-senzitivních draslíkových kanálů v mitochondriích, kterému jsou přičítány kardioprotektivní a organoprotektivní účinky. Prokázány byly také protizánětlivé a antiapoptotické účinky levosimendanu, ale jejich klinický význam zůstává nejasný.

Bezpečnostní profil

Levosimendan pacienti se srdečním selháním obecně dobře tolerují. Nejčastějšími nežádoucími účinky z důvodu vazodilatačního působení jsou hypotenze, bolest hlavy a nauzea. Dále mírně zvyšuje riziko fibrilace síní v porovnání s dobutaminem a placebem. Na rozdíl od ostatních inotropních léků však nezvyšuje intracelulární koncentraci vápníku a spotřebu kyslíku myokardem, proto není příčinou komorových arytmií. Jeho typickým nežádoucím účinkem je hypokalémie, není ovšem znám mechanismus, jakým ji navozuje.

Kontraindikace zahrnují těžkou symptomatickou hypotenzi (systolický krevní tlak [sTK] < 70 mmHg), těžkou mitrální či aortální stenózu, těžké renální selhání (clearance kreatininu < 30 ml/min/1,73 m²) a těžké jaterní selhání (skóre MELD > 30).

Účinnost u různých populací pacientů

Opakované infuze levosimendanu u pacientů s pokročilým HFrEF zmírňují příznaky a zlepšují klinický stav i hemodynamiku, snižují počet rehospitalizací a umožňují optimalizovat farmakoterapii vedenou dle doporučených postupů. Levosimendan byl hodnocen ve 3 randomizovaných klinických studiích: LevoRep, LIONHEART a LAICA. Nedávná metaanalýza zahrnující 727 pacientů s levosimendanem a 257 v kontrolních skupinách ukázala, že jeho podávání je spojeno s významným zlepšením třídy NYHA a ejekční frakce levé komory (EF LK), snížením hladiny natriuretických peptidů a kardiovaskulární mortality. Autoři tato zjištění uzavírají s tím, že opakované podávání levosimendanu je u pacientů s pokročilým HFrEF nejspíš účinné, vhodné a bezpečné. Jako vhodnou délku infuze doporučují 6 i 24 hodin.

Díky svým účinkům na funkci pravé komory (PK) a plicní cirkulaci by levosimendan mohl být přínosem také v prevenci a léčbě dysfunkce PK po implantaci mechanické podpory levé komory (LVAD), i když důkazy jsou zatím jen předběžné. Dosavadní zkušenosti dále naznačují, že podávání levosimendanu v naplánovaných intervalech by u pacientů s HFrEF mohlo sloužit jako přemosťující léčba k transplantaci.

Levosimendan v praxi

Podle doporučení Evropské kardiologické společnosti (ESC) lze opakované infuze levosimendanu zvážit v rámci paliativní strategie i jako přemostění k transplantaci u pacientů s pokročilým HFrEF s doloženou orgánovou hypoperfuzí. V obou indikacích autoři citovaného přehledu doporučují první podání za hospitalizace v dávce 0,2 µg/kg/min za 24 hodin k ověření účinnosti a bezpečnosti. V paliativní léčbě lze odpověď na levosimendan hodnotit podle subjektivního zmírnění příznaků a zlepšení kvality života a v případě pochybností stanovit plazmatickou hladinu NT-proBNP. U pacientů před transplantací je doporučeno provést echokardiografickou objektivizaci účinnosti, popřípadě katetrizaci pravého srdce.

U pacientů s sTK > 100 mmHg, mírně/středně sníženou renální funkcí (eGFR > 45 ml/min/1,73 m²) a bez ventrikulárních arytmií autoři doporučují podávat 6,25 mg levosimendanu rychlostí 0,2 µg/kg/min každé 2 týdny. U nemocných s sTK < 100 mmHg, eGFR > 30 až < 45 ml/min/1,73 m² nebo ventrikulární arytmií doporučují podávat 12,5 mg levosimendanu rychlostí 0,1 µg/kg/min každé 4 týdny. Toto dávkování lze zvážit i při eGFR > 15 až < 30 ml/min/1,73 m² v paliativní léčbě, pokud přináší zlepšení kvality života.

U pacientů s indikací LVAD potom autoři doporučují 1 den před implantací 24hodinové podávání levosimendanu v dávce 0,2 µg/kg/min v kombinaci s noradrenalinem či  adrenalinem (0,1–0,2 µg/kg/min) v případě vysokého rizika dysfunkce pravé komory po implantaci (skóre > 5,5).

Závěr

Během 20 let se levosimendan z inovativní infuzní léčby akutního srdečního selhání stal bezpečnou a potenciálně účinnou možností pro ambulantní léčbu pokročilého HFrEF. V příštích letech by klinické studie mohly ukázat jeho přínos v prevenci dysfunkce pravé komory po implantaci LVAD a v léčbě pokročilého srdečního selhání se zachovanou ejekční frakcí.

(zza)

Zdroj: Masarone D., Kittleson M. M., Pollesello P. et al. Use of levosimendan in patients with advanced heart failure: an update. J Clin Med 2022 Oct 29; 11 (21): 6408, doi: 10.3390/jcm11216408.