Příběh gliflozinů – když jsou perorální antidiabetika platná i v léčbě srdečního a renálního selhání

Úvod

SGLT2i vstoupily do léčby diabetu 2. typu (DM2) v roce 2013. Nejprve byly schváleny dapagliflozin a kanagliflozin, poté empagliflozin, ipragliflozin a ertugliflozin (v Česku jsou dostupné první 3 zmíněné molekuly). Za zmínku rovněž stojí, že nedávno byl schválen duální inhibitor SGLT1 a SGLT2 sotagliflozin indikovaný k léčbě diabetu 1. i 2. typu.

Mechanismus účinku gliflozinů

Mechanismus účinku gliflozinů spočívá ve snížení reabsorpce glukózy v proximálním tubulu ledvin. Kotransportér SGLT2 za normálních okolností zajišťuje reabsorpci 90 % glukózy z primární moči. Zbývajících 10 % se zpětně vstřebává působením SGLT1. Denně se reabsorbuje 160–180 g glukózy. Glifloziny účinek SGLT2 blokují a vedou ke snížení denního prahu reabsorpce glukózy na cca 80 g. Důsledkem je vyloučení až 70 g glukózy močí za den, což představuje množství energie 1 hlavního jídla. Podávání SGLT2i tak vede k významnému snížení glykémie, ale snižuje se i tělesná hmotnost. Kromě vylučování glukózy glifloziny zvyšují také vylučování sodíku močí, čímž navozují osmotickou diurézu. S tím zřejmě souvisí jejich doložený vliv na snížení krevního tlaku.

Pokud se týká bezpečnosti, riziko hypoglykémie je při podávání gliflozinů velmi nízké. Nežádoucí účinky zahrnují ztrátu tekutin, vyšší výskyt infekcí urogenitálního traktu (zvládnutelný většinou běžnou hygienou), mykotické infekce genitálu a atypický obraz diabetické ketoacidózy.

Glifloziny v léčbě CKD bez ohledu na přítomnost diabetu

Od svého schválení se SGLT2i vyvinuly z účinných léků pro kompenzaci glykémie v kardioprotektivní a renoprotektivní antidiabetika a jednu ze základních tříd léčiv u srdečního selhání. V posledním desetiletí byla publikována řada studií, jež hodnotily klinický vliv SGLT2i na renální funkce. Metaanalýza studií EMPA-REG OUTCOME, CANVAS, CREDENCE a DECLARE-TIMI 58 se 3 glifloziny (empagliflozin, dapagliflozin a kanagliflozin) zahrnujících celkem 38 712 pacientů s DM2 prokázala, že tyto přípravky snižují riziko dialýzy, transplantace ledvin a úmrtí z renálních příčin a chrání před akutním renálním selháním.

Poté se objevila se hypotéza, že by SGLT2i mohly mít renoprotektivní účinky i u jedinců bez diabetu. Od roku 2020 se začaly objevovat studie, které tuto hypotézu potvrzují. I když studie DIAMOND s 57 pacienty s CKD bez diabetu neprokázala vliv dapagliflozinu na proteinurii, a naopak ukázala akutní a reverzibilní pokles odhadované glomerulární filtrace (eGFR) po jeho nasazení, metaanalýza studií DAPA-HF a EMPEROR-Reduced zahrnující 8474 pacientů se srdečním selháním s DM i bez něj ukázala, že dapagliflozin a empagliflozin vedou u těchto pacientů ke zlepšení renálních výsledků. Asi nejdůležitější jsou výsledky studie DAPA-CKD s 4304 účastníky s CKD, která došla k závěru, že bez ohledu na přítomnost DM dapagliflozin v porovnání s placebem snižuje riziko složeného parametru zahrnujícího přetrvávající pokles eGFR o ≥ 50 %, konečné stadium onemocnění ledvin a úmrtí z renálních nebo kardiovaskulárních příčin.

I přes iniciální přechodný pokles eGFR jsou tedy výsledky příznivé. Nyní jsou očekávány závěry podobné studie EMPA-KIDNEY, která byla nedávno předčasně ukončena z důvodu jasně příznivého účinku empagliflozinu u osob s CKD.

Závěr

SGLT2i patří mezi základní třídy léků doporučených pro terapii diabetu 2. typu (zejména u pacientů s onemocněním ledvin nebo se srdečním selháním) a pro terapii srdečního selhání bez ohledu na přítomnost diabetu. Díky poslednímu výzkumu dnes představují také lákavou terapeutickou možnost pro pacienty s chronickým onemocněním ledvin i bez přítomnosti diabetu.

(zza)

Zdroj: Skrabic R., Kumric M., Vrdoljak J. et al. SGLT2 inhibitors in chronic kidney disease: from mechanisms to clinical practice. Biomedicines 2022 Oct 1; 10 (10): 2458, doi: 10.3390/biomedicines10102458.