Imunitní systém může sabotovat genovou terapii. Co s tím?

Častá tvorba anti-AAV protilátek

Potřeba řešení výše zmíněné situace je stále jasnější s hlubším a hlubším vědeckým pronikáním do tajů genové terapie. Dlouhodobá data ukazují, že účinky některých genových terapií slábnou v průběhu času, jiné možná budou muset být podány ve více dávkách, aby pacientům významně pomohly i v krátkodobém horizontu.

Často se v genové terapii používají adenovirové vektory. Mnoho lidí však není způsobilých k účasti v klinických studiích, kde je tato strategie zkoumána, a to kvůli předchozímu setkání s adeno-asociovanými viry (AAV). Studie z více zemí přinesly zjištění, že odhadem 30–70 % populace má proti AAV neutralizační protilátky.

Jedna strategie možná nestačí

Imunitní systém jakožto ochránce organismu pochopitelně těžko „chápe“, že cizí molekuly nukleových kyselin „přicházejí v dobrém“. S obrannými „úmysly“ pak může snížit účinnost genové terapie, například odpovědí proti vektoru nebo jeho obsahu po podání a proti produktu opraveného genu. Vaz de Freitas et al. v publikaci z roku 2022 uvádějí, že k překonání překážek se uplatňují rozličné strategie, třeba skrytí vektoru nebo/a transgenního produktu před imunitním systémem, či naopak skrytí imunitního systému před vektorem/transgenním produktem. „Zdá se, že kombinace různých strategií, jako je screening pacienta, inteligentní design vektoru, formy imunosuprese nebo indukce tolerance, je správnou cestou pro bezpečnější a efektivní léčbu,“ konstatují autoři.

Zkrocení nežádoucích efektů

Vědci pracující s myšmi strávili roky hledáním léků, které by mohly zabránit imunitní odpovědi na genovou terapii. Někteří zkoušeli léky, které zabraňují rejekci štěpů po transplantacích, jiní se pokoušejí tlumit aktivitu B lymfocytů. Výsledky však zatím přinesly zklamání.

Jedním z problémů může být právě intenzivní zaměření na reakce B lymfocytů – to se domnívá jeden z přednášejících na ASGCT 2024 dr. Martin Kang, který se svými kolegy pracuje na genové terapii pro respirační onemocnění na Lékařské univerzitě v Jižní Karolíně. Za klíčové považuje reakce T lymfocytů, které by podle něj mohly hrát větší roli, než si lidé uvědomují.

Kang a jeho tým se pokoušejí ztlumit odpovědi T lymfocytů od chvíle, kdy zjistili, že jimi vyvíjenou experimentální genovou terapii pro léčbu deficitu surfaktantového proteinu B – geneticky podmíněné plicní choroby – může být nutné podat znovu, aby její přínos byl dlouhodobý.

Co ukazuje aktuální výzkum?

Na setkání v Baltimoru vědci představili výsledky animálních studií naznačující, že účinnější metody již mohou být na obzoru.

Dr. Kang oznámil, k čemu s kolegy dospěl ve výzkumu na myších, kde se snaží potlačit působení T lymfocytů a dalších imunitních odpovědí na AAV tak, že do viru vloží určité genové sekvence. Jedna dávka sice potlačila jen některé imunitní odpovědi proti AAV, ne všechny, přesto byla druhá dávka genové terapie proti respiračnímu onemocnění účinná. Kangův tým se domnívá, že to může souviset s tím, že byla podána přímo do plic.

Imunolog ze společnosti Regeneron dr. Nicholas Giovannone přiblížil příznivé poznatky z experimentů s protilátkami, které se vážou na CD40, protein využívaný B i T lymfocyty, a blokují ho. Pokud byly části myší podány protilátky anti-AAV před aplikací AAV, jejich hladina byla nerozeznatelná od té, kterou měly myši, jimž nebyly podány AAV.

Jaké jsou alternativy?

Hledají se ale i jiné cesty než AAV. Vedoucí translačního výzkumu v Ring Therapeutics v Cambridgi dr. Christopher I. Wright představil data, která ukazují, že aneloviry se mohou vyhnout detekci imunitním systémem myší. Lze jimi „dovézt“ DNA do myších buněk vícekrát a bezpečně.

Řada vědců pracuje také na nevirových alternativách, jako jsou mastné částice podobné těm, které se používají v mRNA vakcínách proti COVID-19, které mohou přenést DNA nebo RNA do buněk.

(esr)

Zdroje:
1. Ledford H. The immune system can sabotage gene therapies — can scientists rein it in? Nature 2024; 630: 13–14, doi: 10.1038/d41586-024-01483-w.
2. De Freitas M. V. et al. Protection is not always a good thing: the immune system’s impact on gene therapy. Genet Mol Biol 2022; 45 (3 Suppl. 1), doi: 10.1590/1678-4685-GMB-2022-0046.