#PAGE_PARAMS# #ADS_HEAD_SCRIPTS# #MICRODATA#

Dlouhé nekódující RNA v patofyziologii aterosklerózy


Authors: Jan Novák 1,2,3;  Julie Bienertová Vašků 3;  Miroslav Souček 1
Authors‘ workplace: II. interní klinika LF MU a FN U sv. Anny v Brně 1;  Fyziologický ústav LF MU, Brno 2;  Ústav patologické fyziologie LF MU, Brno 3
Published in: Vnitř Lék 2018; 64(1): 77-82
Category: Reviews

Overview

Lidský genom obsahuje asi 22 000 protein kódujících genů, které dávají vznik ještě většímu množství messengerové RNA (mRNA). Výsledky projektu ENCODE z roku 2012 však ukazují, že byť je až 90 % našeho genomu aktivně přepisováno, tak mRNA dávající vznik proteinům tvoří pouze 2–3 % z celkového množství přepsané RNA. Zbývající RNA transkripty nedávají vznik proteinům a nesou proto označení „nekódující RNA“. Dříve se nekódující RNA považovala za „temnou hmotu genomu“, nebo za „odpad“, který se v naší DNA nahromadil v průběhu evoluce. Dnes již víme, že nekódující RNA plní v našem těle celou řadu regulačních funkcí – zasahují do epigenetických procesů od remodelace chromatinu k metylaci histonů, nebo do vlastního procesu transkripce, či do posttranskripčních procesů. Dlouhé nekódující RNA (lncRNA) jsou jednou ze tříd nekódujících RNA s délkou nad 200 nukleotidů (nekódující RNA s délkou pod 200 nukleotidů označujeme jako krátké nekódující RNA). lncRNA představují velice pestrou a rozsáhlou skupinu molekul s rozličnými regulačními funkcemi. Můžeme je identifkovat ve všech myslitelných buněčných typech, či tkáních, nebo dokonce v extracelulárním prostoru, a to včetně krve, potažmo plazmy. Jejich hladiny se mění v průběhu organogeneze, jsou specifické pro jednotlivé tkáně a k jejich změnám dochází i při vzniku různých onemocnění, včetně aterosklerózy. Cílem tohoto souhrnného článku je jednak představit problematiku lncRNA a některé jejich konkrétní zástupce ve vztahu k procesu aterosklerózy (popsat zapojení lncRNA do biologie endotelových buněk, hladkosvalových buněk cévní stěny, či buněk imunitních), a dále poukázat na možný klinický potenciál lncRNA, ať již v diagnostice či terapii aterosklerózy a jejích klinických manifestací.

Klíčová slova:
ateroskleróza – lincRNA – lncRNA – MALAT – MIAT

Úvod

V posledních 2 dekádách došlo k masivnímu rozvoji metod molekulární biologie, který umožnil přesun z výzkumu jednotlivých genů, molekul RNA či proteinů až na úroveň genomů (veškerého obsahu DNA v buňce), transkriptomů (veškerého obsahu RNA v buňce) či proteomů (všech proteinů v buňce) [1]. Tyto velké pokroky rovněž zásadním způsobem změnily náš pohled na genovou expresi – výzkum předchozích let se zaměřoval spíše na tzv. protein kódující geny, tedy geny, uložené v DNA, z níž je v procesu transkripce vytvořena předloha (messengerová RNA – mRNA), která je na ribozomech v procesu translace přeložena z tripletů bází do jednotlivých aminokyselin budoucích proteinů. Projekt ENCODE studující 147 různých buněčných typů a využívající nejmodernější „omics“ technologie ukázal, že až 90 % genomu je v průběhu ontogeneze aktivně přepisováno, avšak jen 2–3 % tvoří protein kódující geny [2]. Zbývající transkripty byly dříve považovány za „odpadní materiál“ (vznikající z tzv. „junk DNA“) nebo za nadbytečnou „temnou hmotu genomu“ vzniklou v průběhu evoluce. Díky pokračujícímu výzkumu v této oblasti se význam této „temné hmoty“ daří pozvolna odkrývat – hovoříme o tzv. nekódujících RNA, tedy RNA, ze kterých nevznikají proteiny a které jsou cílem transkripce samy o sobě [1]. Nekódující RNA mají v našem těle regulační funkci – regulují výše popsaný proces genové exprese na různých úrovních, čímž zajišťují jeho správný a delikátní průběh v jednotlivých tkáních, orgánech a také v jednotlivých časových okamžicích našeho vývoje. Množství protein kódujících genů mezi člověkem a jinými organizmy (např. myší) je více méně podobný [3], avšak v množství nekódujících RNA se mezi sebou jednotlivé druhy významně liší a právě množství nekódujících RNA spíše koreluje s komplexitou eukaryotických organizmů než jen množství protein kódujících genů (graf) [4].

Graf. Zastoupení nekódujících RNA na celkovém množství RNA u různých organizmů. Upraveno podle [4] Graf znázorňuje procentuální zastoupení nekódujících RNA u vybraných organizmů (tj. poměr nekódující RNA vůči veškeré RNA). Množství nekódující RNA lépe odráží komplexitu organizmu než jen množství proteinkódujících genů.
Graf. Zastoupení nekódujících RNA na celkovém množství RNA u různých organizmů. Upraveno podle [4] Graf znázorňuje procentuální zastoupení nekódujících RNA u vybraných organizmů (tj. poměr nekódující RNA vůči veškeré RNA). Množství nekódující RNA lépe odráží komplexitu organizmu než jen množství proteinkódujících genů.

S ohledem na velké množství RNA transkriptů, které se v buňkách nacházejí, bylo nutné vytvořit několik různých klasifikačních systémů, které se snaží do této pestré skupiny molekul vnést řád. Základní dělení je na krátké nekódující RNA (small non-coding RNAs – sncRNAs) a na dlouhé nekódující RNA (long non-coding RNAs – lncRNAs); umělá hranice mezi těmito 2 skupinami byla stanovena délkou 200 nukleotidů [5]. sncRNA se dle své funkce a způsobů vzniku pak dělí na celou řadu podskupin (mikroRNA, PIWI-interagující RNA, malé nukleární nebo nukleolární RNA a další), kterým v tomto souhrnném článku nebudeme věnovat bližší pozornost (o zapojení mikroRNA do patofyziologie aterosklerózy pojednává např. souhrnný článek v časopise AtheroReview [6]). Zaměříme se na dlouhé nekódující RNA, které jsou ještě pestřejší skupinou molekul, neboť délka 200 nukleotidů je pouze začátkem – většina lncRNA dosahuje délky přes 100 000 nukleotidů a v současné době je dle databáze „NON-CODE“ (www.noncode.org) známo 96 308 genů pro lncRNA a z těchto 96 308 genů je známo 172 216 různých lncRNA transkriptů. Tyto transkripty dnes dělíme do 4 základních tříd (obr. 1), přičemž tato klasifikace odráží vznik lncRNA a její vztah k okolním protein kódujícím genům. lncRNA mohou vznikat ze stejného transkriptu jako mRNA nejbližšího protein kódujícího genu nebo naopak z vlákna, které je k tomuto transkriptu komplementární – hovoříme o „sense“ a „anti-sense“ lncRNA. Dále mohou pocházet z intronů již známých genů, poté hovoříme o „intronových“ lncRNA, nebo se v genomu nacházejí v prostoru mezi dvěma kódujícími geny – tyto lncRNA označujeme jako dlouhé intergenní RNA (zkracováno v literatuře jako lincRNA) [5]. Zda všechny lncRNA plní v organizmu určitou biologickou funkci ještě musí být objasněno, už nyní je ale jasné, že jejich význam v regulaci genové exprese není možné opomíjet.

Image 1. Třídy dlouhých nekódujících RNA. Upraveno podle [5] V současnosti rozlišujeme 4 hlavní třídy dlouhých nekódujících RNA (lncRNA). (A) Intergenní lncRNA (lincRNA) nacházející se mezi známými protein kódujícími geny, (B) intronické lncRNA nacházející se v intronech již známých protein kódujících genů a dále (C) sense a (D) antisense lncRNA vznikající jako součást delšího mRNA transkriptu (C) nebo z jeho protichůdného vlákna (D). Tmavá barva znázorňuje vznikající lncRNA, světlá barva znázorňuje protein kódující gen.
Třídy dlouhých nekódujících RNA. Upraveno podle [5]
V současnosti rozlišujeme 4 hlavní třídy dlouhých nekódujících RNA (lncRNA). (A) Intergenní lncRNA (lincRNA) nacházející se mezi známými protein kódujícími geny, (B) intronické lncRNA nacházející se v intronech již známých protein kódujících genů a dále (C) sense a (D) antisense lncRNA vznikající jako součást delšího mRNA transkriptu (C) nebo z jeho protichůdného vlákna (D). Tmavá barva znázorňuje vznikající lncRNA, světlá barva znázorňuje protein kódující gen.

První známou lncRNA objevenou již v 90. letech minulého století je Xist (X-inactive specific transcript) – jedná se o lncRNA, která v buněčném jádře „navádí“ specifické proteiny (v tomto případě jde o PRC2 protein) ke chromo­zomu X, čímž se podílí na jeho inaktivaci [7]. Krom této epigenetické „naváděcí“ funkce se lncRNA v jádře podílejí na regulaci genové exprese na úrovni transkripce – mohou regulovat aktivitu transkripčních faktorů, blokovat promotorové oblasti, či v komplexu s regulačními proteiny zasáhnout do jednotlivých kroků transkripčního procesu. Stejně jako malé nekódující RNA (např. miRNA) se i lncRNA podílejí na posttranskripční regulaci (tj. interferují s již vytvořeným transkriptem), tím že zasahují do procesů alternativního sestřihu, ovlivňují stabilitu mRNA, či způsobují její degradaci [8].

Z výše uvedeného výčtu různých funkcí lncRNA je patrné, že se do procesu aterosklerózy mohou zapojovat na úrovni epigenetické, transkripční a posttranskripční regulace, a to v jednotlivých buněčných typech, či tkáních zapojených v procesu aterogeneze (tj. v endoteliích, hladkosvalových buňkách cévní stěny – VSMC, či makrofázích). Zapojení vybraných lncRNA znázorňuje obr. 2, který je dále rozebrán v následujícím textu.

Image 2. Přehled vybraných lncRNA a jejich zapojení do patofyziologie aterosklerózy Levá část obrázku znázorňuje řez cévní stěnou s červenými krvinkami nejvíce dole, vrstvou endotelií a vrstvou hladkosvalových buněk. Jednotlivá textová pole poté shrnují názvy lncRNA, které v daném buněčném typu participují na procesu aterosklerózy. Obrázek vytvořen s pomocí Servier Medical Art (volně dostupné na http://smart.servier.com/)
Přehled vybraných lncRNA a jejich zapojení do patofyziologie aterosklerózy
Levá část obrázku znázorňuje řez cévní stěnou s červenými krvinkami nejvíce dole, vrstvou endotelií a vrstvou hladkosvalových buněk. Jednotlivá textová pole poté shrnují názvy lncRNA,
které v daném buněčném typu participují na procesu aterosklerózy. Obrázek vytvořen s pomocí Servier Medical Art (volně dostupné na http://smart.servier.com/)

lncRNA a funkce endotelu

Jedním z prvních kroků v procesu aterosklerózy je dysfunkce endotelových buněk – dysfunkční endotel je více permeabilní, je v něm zvýšená exprese adhezivních molekul, a to následně rezultuje v migraci a infiltraci stěny cév bílými krvinkami. Dochází rovněž k patologické angiogenezi, která je charakteristická zvýšenou proliferací endotelových buněk, jejich migrací a formováním nových cév [9–11].

V prvním kroku neoangiogeneze dochází k diferenciaci pluripotentních kmenových buněk do buněk endotelových a v tomto procesu jsou zapojeny 3 lncRNA: terminator, alienpunisher. Terminator je lncRNA zapojená zejména do udržování pluripotence, punisher se podílí na procesech mitózy, formování extracelulárního prostoru a buněčné adhezi, a alien reguluje expresi genů zapojených do vlastní angiogeneze, zrání cév a remodelaci mezibuněčné matrix [12]. Další lncRNA regulující proliferaci, zrání cév a buněčnou migraci jsou NRON, Tie-1 AS, MIATMALAT. S využitím gain- a loss-of-function experimentů bylo prokázáno, že NRON je schopen vázat NFAT (transkripční faktor) a zvýšená exprese NRONu v endoteliích inhibuje funkci NFAT, což vede k zpomalení proliferace, migrace i novotvorby cév [13]. Podobný efekt na novotvorbu cév má Tie-1 AS, což je lncRNA namířená proti tyrozinkináze Tie-1. Tie-1 je důležitou tyrozinkinázou v rámci VEGF signalizace [14] a její utlumení pomocí Tie-1 AS rovněž zpomaluje novotvorbu cév [13]. MIAT se rovněž podílí na výše uvedených procesech a rovněž zasahuje velice komplexním způsobem do VEGF signalizace; MIAT totiž funguje jako „molekulární houba“ (molecular sponge) pro mikroRNA-150 (miR-150). miR-150 je známá tím, že blokuje mRNA pro VEGF, která má ve své struktuře pro miR-150 tři vazebná místa. Přítomnost MIAT však molekuly miR-150 vychytá („nasaje je jako houba vodu“), čímž se znovuobnoví exprese VEGF a dochází k neoangiogenezi [15]. Bylo již prokázáno, že ke zvýšené expresi MIAT (a tím i zvýšené expresi VEGF) dochází vlivem zvýšené hladiny glukózy, což bylo na zvířecím modelu pozorováno jako zvýšená neovaskularizace v sítnici, čímž by se MIAT mohla podílet i na progresi diabetické retinopatie [16]. V neposlední řadě lncRNA MALAT, zasahuje přes regulaci proteinů buněčného cyklu (CCNA2, CCNB1 a CCNB2), do funkce endotelií tak, že reguluje přepínání mezi proliferačním a promigračním fenotypem – utlumením MALAT pomocí interferujících siRNA dochází ke snížení proliferačního potenciálu a zvýšením hladin MALAT je proliferace endotelií stimulována [17].

Z výše uvedeného je patrné, že řada různých lncRNA ovlivňuje a reguluje již známé procesy probíhající v endotelových buňkách, jejich proliferaci, migraci, či vyzrávání, a za patologických podmínek jsou zapojeny i do procesu aterogeneze.

lncRNA v biologii hladkosvalových buněk cévní stěny

Endotelová dysfunkce je neodvratně spojována s následnou remodelací cévní stěny: hladkosvalové buňky cévní stěny (VSMC) mění svůj kontraktilní fenotyp na fenotyp proliferační a navíc se z cévní medie přesouvají do intimy, čímž dále podporují růst a remodelaci aterosklerotického plátu [9–11].

Jednou z prvních lncRNA popisovaných ve vztahu k VSCM byl ANRIL. Gen pro ANRIL nacházíme na lokusu 9p21, v němž byla již v minulosti pomocí genome wide-association studies (GWAS) nalezena řada různých SNP, které asociovaly právě s aterosklerózou a infarktem myokardu [18]. Přítomnost rizikových SNP expresi ANRIL zvyšuje, a to jak v aterosklerotickém plátu, tak v periferní krvi [19]. Mechanisticky vede zvýšená exprese ANRIL k ovlivnění celé řady proteinů buněčného cyklu a jeho nepřítomnost nebo inhibice vede ke zpomalení růstu VSMC [9]. Podobnou funkci plní lncRNA SENCR, která down-reguluje geny nezbytné pro správnou kontraktilní funkci (např. Myocd) a up-reguluje geny nezbytné pro migraci (např. Mdk), čímž přispívá k přechodu z kontraktilního do migračního fenotypu [20].

Další tři lncRNA jsou s funkcí VSMC spojeny tím, že jsou prekurzorem pro vznik různých mikroRNA, jejichž zapojení do funkce VSMC již bylo prokázáno. Konkrétně jde o H19 lincRNA [21], která ve své struktuře kóduje mj. i miR-675, o Lnc-Ang362 [22], která ve své struktuře kóduje miR-221 a miR-222 a o E330013P06 [23], která ve své struktuře kóduje miR-143/145. H19 lincRNA je funkčně propojena s proteinem H19, o němž je již řadu let známo, že je zvýšeně exprimován v aterosklerotických plátech a jehož polymorfizmy asociují s vyšším rizikem rozvoje ICHS. Lnc-Ang362 byla objevena při profilování VSMC stimulovaných angiotenzinem II (ve srovnání s nestimulovanými buňkami) a její knock-down vedl ke snížení hladin miR-221/222, což vedlo k zpomalení proliferace VSMC. Poslední jmenovaná lncRNA E330013P06 byla identifikována jak ve VSMC, tak v makrofázích. Ve VSMC její nedostatek (s následným nedostatkem miR-143/145) narušuje schopnost kontraktility (čímž vychyluje rovnováhu mezi kontraktilním a proliferačním fenotypem ve prospěch proliferačního), v makrofázích zase její zvýšení způsobuje větší tvorbu prozánětlivých cytokinů a progresi zánětu.

Další lncRNA zapojené do biologie VSMC zahrnují např. HAS2–AS1 (spojenou s produkcí hyaluronanu, jehož nadbytečná produkce urychluje aterosklerózu [24]), HIF1α-AS1 (lncRNA spojená s hypoxií a apoptózou identifikovaná v SMC ze vzorků aortálních aneuryzmat [25]), lncRNA-GAS5 (lcnRNA identifikovaná v SMC z varikózních žil, která in vitro zpomaluje proliferaci VSMC [26]). Všechny tyto a jistě i řada dalších lncRNA si zaslouží další detailnější výzkum v biologii VSMC.

Imunitní buňky a lncRNA

V neposlední řadě se do tvorby aterosklerotické léze zapojují i buňky imunitního systému (z makrofágů derivované pěnové buňky) a ukládají se do nich lipoproteiny, potažmo cholesterol, což vede k uvolnění prozánětlivých cytokinů a rozvoji lokální zánětlivé reakce [9–11].

V současné době byly popsány 3 lncRNA, které se zapojují do přeměny makrofágů v pěnové buňky a zároveň ovlivňují metabolizmus cholesterolu v pěnových buňkách – lincRNA-DYNLRB2–2, lncRNA-RP5–833A20.1E330013P06. První dvě jmenované pocházejí ze studií od Hu et al a prokazují, že obě dvě jsou zapojeny v regulaci exprese prozánětlivých cytokinů (konkrétně IL1β, IL6 a TNFα) a zároveň regulují expresi ABCA1, jednoho z nejdůležitějších transportérů zapojených do effluxu cholesterolu [27,28]. Výše zmíněná E330013P06 je pak třetí lncRNA, jejíž zvýšená exprese rovněž stimuluje produkci prozánětlivých genů (Il6, Nos2 a Ptgs2) [23].

Klinický potenciál lncRNA

Výše uvedené lncRNA umožňují lépe pochopit patofyziologii aterosklerózy, což by mohlo rezultovat ve vývoj nových léčiv – experimentálně jsme již dnes schopni lncRNA zablokovat, či uměle zvýšit její expresi. Ke zvýšení exprese chybějících lncRNA jsou nejvíce vy­užívány virové vektory, avšak jejich klinické využití je zatíženo nežádoucími účinky, jakými jsou např. karcinogeze nebo imunogenicita [29]. Přímé dodání chybějící lncRNA by fungovalo na stejném principu jako dodání chybějící mRNA („mRNA substituční terapie“), avšak i tento přístup vstupuje do klinické praxe velice pomalu a zatím není možné jej robustně rozšířit [30]. Jako slibnější postup se jeví inhibice nadbytečně exprimovaných lncRNA aplikací anti-sense oligonukleotidů (ASO) a siRNA (small-interfering RNA) [31]. ASO blokují lncRNA přímo v jádře, siRNA v cytoplazmě – oba tyto přístupy jsou nyní intenzivně zkoumány, neboť je stále nutné vytvořit bezpečné přístupy dodání konkrétních ASO/siRNA do konkrétních tkání, či zajistit dostatečnou specifitu a stabilitu podávaných molekul, avšak jak již víme ze zkušenosti s inhibicí PCSK9 pomocí inklisiranu (což je ve své podstatě oligonukleotid, siRNA, namířený proti mRNA pro PCSK9 [32]), je tento přístup možný a v budoucnu se možná právě tento přístup dočká nejvíce klinických aplikací.

Další oblastí, ve které by bylo možné lncRNA využít, je jejich stanovení v tělních tekutinách, zejména v plazmě. Oproti v současnosti intenzivně studovaným mikroRNA vykazují lncRNA mnohem menší stabilitu, jsou citlivější na zpracování i k degradaci a doposud nebyl vytvořen uniformní postup k jejich stanovení [33]. I přesto již existují první studie, které poukazují na možný význam některých lncRNA. První byla průřezová studie zaměřující se na lncRNA ANRIL u pacientů s ICHS, která zahrnovala 1 134 jedinců. Hladiny ANRIL nezávisle korelovaly s tíží ICHS a ukázalo se, že ANRIL je zvýšeně exprimován u jedinců, v jejichž genomu se nacházejí již dříve identifikované rizikové jednonukleotidové polymorfizmy [19]. lncRNA zvaná LIPCAR zase odráží srdeční remodelaci a její hladiny predikují kardiovaskulární mortalitu jak u pacientů po infarktu myokardu, tak u pacientů se srdečním selháním [34]. Další zkoumané lncRNA v plazmě u pacientů po infarktu myokardu zahrnují KCNQ1OT1, MALAT1, MIAT, či HIF1αAS2 [9–11], avšak jejich využití a klinický význam je zatím nejasný. Studie v této oblasti jsou teprve ve svých počátcích, nelze nyní tedy jednoznačně říci, zda cirkulující lncRNA přinesou do klinické praxe nové informace, které neposkytují v současnosti užívané biomarkery.

Závěr

lncRNA představují relativně mladou a velice obsáhlou a komplexní skupinu molekul, která je zapojena do regulace genové exprese a podílí se na embryogenezi, funkci jednotlivých tkání a buněk a také na patofyziologii různých onemocnění, včetně aterosklerózy. Exprese většiny lncRNA je tkáňově specifická a lze tedy předpokládat, že po překonání všech technologických problémů bude možné jejich hladiny v budoucnu specificky terapeuticky ovlivnit s cílem vyhnout se nežádoucím účinkům v jiných tkáních. Stran využití v diagnostice bude zcela nezbytné vytvoření uniformních protokolů umožňujících standardizovanou izolaci a stanovení hladin lncRNA, a to jak v tkáních, tak ve vzorcích tělních tekutin. Nutno také podotknout, že většina doposud provedených výzkumů se odehrávala in vitro na buněčných kulturách – ověření výsledků in vivo na zvířecích modelech nebo ve vzorcích lidské tkáně je rovněž nezbytným předpokladem k prolomení pomyslné bariéry na cestě z laboratoře do klinické praxe.

Podpořeno z programového projektu Ministerstva zdravotnictví ČR s názvem Cirkulující mikroRNA jako neinvazivní markery rejekce štěpu u pacientů po srdeční transplantaci s reg. č. 16-30537A.

Veškerá práva podle předpisů na ochranu duševního vlastnictví jsou vyhrazena.

MUDr. Jan Novák

jan.novak@fnusa.cz

II. nterní klinika LF MU a FN u sv. Anny v Brně

www.fnusa.cz

Doručeno do redakce 13. 11. 2017

Přijato po recenzi 5. 1. 2018


Sources

1. Esteller M. Non-coding RNAs in human disease. Nat Rev Genet 2011; 12(12): 861–874. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1038/nrg3074>.

2. [ENCODE Project Consortium]. An integrated encyclopedia of DNA elements in the human genome. Nature 2012; 489(7414): 57–74. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1038/nature11247>.

3. Emes RD, Goodstadt L, Winter EE et al. Comparison of the genomes of human and mouse lays the foundation of genome zoology. Hum Mol Genet 2003; 12(7): 701–709.

4. Taft RJ, Pheasant M, Mattick JS. The relationship between non-protein-coding DNA and eukaryotic complexity. BioEssays 2007; 29(3): 288–299. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1002/bies.20544>.

5. Ma L, Bajic VB, Zhang Z. On the classification of long non-coding RNAs. RNA Biol 2013; 10(6): 925–933. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.4161/rna.24604>.

6. Novák J, Souček M. Význam mikroRNA v patofyziologii aterosklerózy a jejich možné klinické využití. AtheroReview 2016; 1(3): 144–150.

7. Engreitz JM, Pandya-Jones A, McDonel P et al. The Xist lncRNA exploits three-dimensional genome architecture to spread across the X chromosome. Science 2013; 341(6147): 1237973. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1126/science.1237973>.

8. Li X, Wu Z, Fu X et al. lncRNAs: insights into their function and mechanics in underlying disorders. Mutat Res Rev Mutat Res 2014; 762: 1–21. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1016/j.mrrev.2014.04.002>.

9. Li H, Zhu H, Ge J. Long Noncoding RNA: Recent Updates in Atherosclerosis. Int J Biol Sci 2016; 12(7): 898–910. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.7150/ijbs.14430>.

10. Jian L, Jian D, Chen Q et al. Long Noncoding RNAs in Atherosclerosis. J Atheroscler Thromb 2016; 23(4): 376–384. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.5551/jat.33167>.

11. Zhou T, Ding J, Wang X et al. Long noncoding RNAs and atherosclerosis. Atherosclerosis 2016; 248: 51–61. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1016/j.atherosclerosis.2016.02.025>.

12. Kurian L, Aguirre A, Sancho-Martinez I et al. Identification of novel long noncoding RNAs underlying vertebrate cardiovascular development. Circulation 2015; 131(14): 1278–1290. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.114.013303>.

13. Tang Y, Wo L, Chai H. Effects of noncoding RNA NRON gene regulation on human umbilical vein endothelial cells functions. Zhonghua Xin Xue Guan Bing Za Zhi 2013; 41(3): 245–250.

14. Woo KV, Baldwin HS. Role of Tie1 in shear stress and atherosclerosis. Trends Cardiovasc Med 2011; 21(4): 118–123. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1016/j.tcm.2012.03.009>.

15. Jiang Q, Shan K, Qun-Wang X et al. Long non-coding RNA-MIAT promotes neurovascular remodeling in the eye and brain. Oncotarget 2016; 7(31): 49688–49698. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.18632/oncotarget.10434>.

16. Yan B, Yao J, Liu JY et al. lncRNA-MIAT regulates microvascular dysfunction by functioning as a competing endogenous RNA. Circ Res 2015; 116(7): 1143–1156. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1161/CIRCRESAHA.116.305510>.

17. Michalik KM, You X, Manavski Y et al. Long noncoding RNA MALAT1 regulates endothelial cell function and vessel growth. Circ Res 2014; 114(9): 1389–1397. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1161/CIRCRESAHA.114.303265>.

18. Holdt LM, Teupser D. Recent studies of the human chromosome 9p21 locus, which is associated with atherosclerosis in human populations. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2012; 32(2): 196–206. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1161/ATVBAHA.111.232678>.

19. Holdt LM, Beutner F, Scholz M et al. ANRIL expression is associated with atherosclerosis risk at chromosome 9p21. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2010; 30(3): 620–627. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1161/ATVBAHA.109.196832>.

20. Bell RD, Long X, Lin M et al. Identification and Initial Functional Characterization of a Human Vascular Cell Enriched Long Non-Coding RNA. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2014; 34(6): 1249–1259. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1161/ATVBAHA.114.303240>.

21. Ding Z, Wang X, Schnackenberg L et al. Regulation of autophagy and apoptosis in response to ox-LDL in vascular smooth muscle cells, and the modulatory effects of the microRNA hsa-let-7 g. Int J Cardiol 2013; 168(2): 1378–1385. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1016/j.ijcard.2012.12.045>.

22. Leung A, Trac C, Jin W et al. Novel long noncoding RNAs are regulated by angiotensin II in vascular smooth muscle cells. Circ Res 2013; 113(13): 266–278. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1161/CIRCRESAHA.112.300849>.

23. Reddy MA, Chen Z, Park JT et al. Regulation of inflammatory phenotype in macrophages by a diabetes-induced long noncoding RNA. Diabetes 2014; 63(12): 4249–4261. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.2337/db14–0298>.

24. Vigetti D, Deleonibus S, Moretto P et al. Natural antisense transcript for hyaluronan synthase 2 (HAS2-AS1) induces transcription of HAS2 via protein O-GlcNAcylation. J Biol Chem 2014; 289(42): 28816–28826. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1074/jbc.M114.597401>.

25. Zhao Y, Feng G, Wang Y et al. Regulation of apoptosis by long non-coding RNA HIF1A-AS1 in VSMCs: implications for TAA pathogenesis. Int J Clin Exp Pathol 2014; 7(11): 7643–7652.

26. Li L, Li X, The E et al. Low expression of lncRNA-GAS5 is implicated in human primary varicose great saphenous veins. PloS One 2015; 10(3): e0120550. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0120550>.

27. Hu YW, Yang JY, Ma X et al. A lincRNA-DYNLRB2–2/GPR119/GLP-1R/ABCA1-dependent signal transduction pathway is essential for the regulation of cholesterol homeostasis. J Lipid Res 2014; 55(4): 681–697. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1194/jlr.M044669>.

28. Hu YW, Zhao JY, Li SF et al. RP5–833A20.1/miR-382–5p/NFIA-dependent signal transduction pathway contributes to the regulation of cholesterol homeostasis and inflammatory reaction. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2015; 35(1): 87–101. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1161/ATVBAHA.114.304296>.

29. Bouard D, Alazard-Dany D, Cosset FL. Viral vectors: from virology to transgene expression. Br J Pharmacol 2009; 157(2): 153–165. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1038/bjp.2008.349>.

30. Sergeeva OV, Koteliansky VE, Zatsepin TS. mRNA-Based Therapeutics - Advances and Perspectives. Biochem Biokhimiia 2016; 81(7): 709–722. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1134/S0006297916070075>.

31. Lennox KA, Behlke MA. Cellular localization of long non-coding RNAs affects silencing by RNAi more than by antisense oligonucleotides. Nucleic Acids Res 2016; 44(2): 863–877. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1093/nar/gkv1206>.

32. Ray KK, Landmesser U, Leiter LA et al. Inclisiran in Patients at High Cardiovascular Risk with Elevated LDL Cholesterol. N Engl J Med 2017; 376(15): 1430–1440. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1056/NEJMoa1615758>.

33. Huang YK, Yu JC. Circulating microRNAs and long non-coding RNAs in gastric cancer diagnosis: An update and review. World J Gastroenterol 2015; 21(34): 9863–9886. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.3748/wjg.v21.i34.9863>.

34. Kumarswamy R, Bauters C, Volkmann I et al. Circulating long noncoding RNA, LIPCAR, predicts survival in patients with heart failure. Circ Res 2014; 114(10): 1569–1575. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1161/CIRCRESAHA.114.303915>.

Labels
Diabetology Endocrinology Internal medicine

Article was published in

Internal Medicine

Issue 1

2018 Issue 1

Most read in this issue
Topics Journals
Login
Forgotten password

Enter the email address that you registered with. We will send you instructions on how to set a new password.

Login

Don‘t have an account?  Create new account

#ADS_BOTTOM_SCRIPTS#