Familiární kombinovaná hyperlipidemie – nejčastější familiární dyslipidemie v běžné populaci i u pacientů s časným výskytem aterotrombotických kardiovaskulárních příhod

Overview

Familiární kombinovaná hyperlipidemie (FKH) je nejčastější vrozená dyslipidemie (DLP) s vysokým rizikem časné manifestace aterosklerózy. Je charakterizována současnou přítomností zvýšených triglyceridů ≥ 1,5 mmol/l a apolipoproteinu B ≥ 1,2 g/l (hyper-TG/hyper-ApoB fenotyp) alespoň u 2 členů jedné rodiny. Hladiny celkového a LDL-cholesterolu (LDL-C) jsou u FKH obvykle zřetelně nižší než u familiární hypercholesterolemie (FH) a DLP se většinou plně manifestuje až v dospělosti, nicméně riziko časných klinických manifestací aterosklerózy je u obou těchto familiárních DLP srovnatelné. Je to dáno pravděpodobně výskytem dalších aterogenních lipidových i nelipidových rizikových faktorů, jako jsou zmnožení remnantů lipoproteinů (LP) bohatých na triglyceridy a malých hustých LDL, snížení HDL-cholesterolu (HDL-C), přítomnost inzulinové rezistence s poruchou glukózové homeostázy, steatóza jaterní, hypertenze arteriální, hyperurikemie, i přítomnost zvýšených známek systémového zánětu. Název familiární obvykle naznačuje monogenní genetický znak, což u FKH prakticky téměř nikdy neplatí, neboť dle současných poznatků je DLP u FKH ve většině případů polygenní, s různou mírou účasti genů s velkým účinkem, kumulace běžných variant genů s malým účinkem na hladiny cholesterolu a triglyceridů, i faktorů zevního prostředí (dieta, fyzická aktivita, obezita, diabetes). FKH možno tedy chápat spíše jako syndrom se společnými klinickými projevy ale vícečetnými genetickými příčinami. Název „familiární kombinovaná hyperlipidemie“ je však všeobecně vžitý a není třeba ho zavrhovat, neboť přímo nabádá k vyšetření prvostupňových příbuzných postižených probandů, což může pomoci identifikovat velký počet rizikových jedinců, kteří zasluhují intenzivní léčbu.

Klíčová slova:
apolipoprotein B – familiární kombinovaná hyperlipidemie – genetika – inzulinová rezistence – předčasná ateroskleróza – triglyceridy

Úvod

Familiární kombinovaná hyperlipidemie (FKH) je nejčastější vrozenou dyslipidemií. Vyskytuje se s prevalencí 0,5–2 % u jedinců běžných populací. Je spojena s vysokým rizikem časné manifestace aterosklerózy [1–5]. U osob s infarktem myokardu (IM) ve věku do 60 let byla diagnostikována v 10–20 % [1] a ve věku ≤ 40 let až ve 40 % [3]. Ve vysokém procentu (32 %) byla FKH nalezena i v rodinách jedinců s ischemickou cévní mozkovou příhodou ve věku < 55 let [5].

Poprvé byla popsána Goldsteinem et al v roce 1973 jako jeden ze 3 nejčastěji se vyskytujících dyslipidemických (DLP) fenotypů v rodinách osob s předčasným IM (176 probandů a 2 520 jejich příbuzných) [1]. Tři z těchto fenotypů – familiární hypercholesterolemie, familiární hypertriglyceridemie a familiární kombinovaná hyperlipidemie – se jevily na základě distribuce lačných hladin plazmatického cholesterolu a triglyceridů jako dominantní exprese tří různých autozomálních genů. Zatímco genetická determinace familiární hypercholesterolemie (FH) pouze na základě biochemických znaků byla predikována se zázračnou přesností několik desetiletí před zavedením DNA technologií, včetně odhadu asi 4% výskytu FH u pacientů s časným IM, definovat genetické pozadí FKH se přes více než 40 let intenzivního výzkumu dosud nepodařilo. Situace je o to komplikovanější, že lipoproteinový obraz FKH není jednotný – v jedné rodině se mohou vyskytovat různé dyslipidemické fenotypy (čistá hypercholesterolemie s obrazem typu 2a, čistá hypertriglyceridemie s obrazem typu 4, ale i kombinovaná hyperlipidemie typu 2b) a dyslipidemický fenotyp se může měnit i u jednotlivých členů těchto rodin v průběhu života [2,6–8]. Původní definice charakterizovala FKH zvýšením plazmatické koncentrace celkového cholesterolu (TC) anebo triglyceridů (TG) nad 90. percentil pro daný věk, pohlaví a populaci alespoň u dvou prvostupňových příbuzných dané rodiny, zvýšením jak TC, tak TG v těchto rodinách, a zvýšeným rizikem časné manifestace ICHS [1,9–11].

V současnosti byla diagnostika FKH pozměněna na současnou přítomnost zvýšených TG ≥ 1,5 mmol/l a apolipoproteinu B (apoB) ≥ 1,2 g/l (hyper-TG/hyper- -apoB fenotyp) alespoň u 2 členů jedné rodiny [10–12]. Tato diagnostická kritéria dávají předpoklad konzistentnějšího obrazu této DLP v průběhu času a mohou usnadnit genetické studie.

Patogeneze

FKH Pochopení metabolických pochodů podílejících se na fenotypickém obrazu DLP u FKH je důležitý pro výběr kandidátních genů. Patogeneze FKH je přehledně zpracována v práci Brouwerse et al [7]. Dosud identifikované metabolické defekty přispívající k fenotypickému obrazu DLP u FHK zahrnují dysfunkční tukovou tkáň, jaterní steatózu, nadprodukci VLDL s poruchou jejich clearance, porušené odbourávání LDL s tvorbou malých hustých LDL a změny složení HDL. Přispívajícím faktorem je též inzulinová rezistence.

Dysfunkční tuková tkáň vede ke zvýšené nabídce volných mastných kyselin, což má za následek nadměrnou produkci triglyceridů v játrech. Ta vede jednak k nadprodukci VLDL, jednak k akumulaci TG v játrech, k čemuž přispívá i porucha β-oxidace volných mastných kyselin a de novo syntéza TG v játrech. TG nesené VLDL částicemi jsou hydrolyzovány lipoproteinovou lipázou, jejíž snížená aktivita bývá popisována až u třetiny pacientů s FKH. ApoCII a apoE slouží jako kofaktory LPL, zatímco apoCIII působí jako inhibitor. U pacientů s FKH byla popsána porušená clearance chylomikronových remnantů a VLDL částic, která dále přispívá ke vzniku hypertriglyceridemie. Přítomná hypertriglyceridemie spolu se zvýšenou aktivitou cholesterol ester transfer proteinu (CETP) vede ke zvýšené tvorbě malých hustých LDL, které jsou charakteristickým a konzistentním rysem FKH. CETP se účastní na výměně triglyceridů za cholesterol estery mezi VLDL a LDL. To vede ke vzniku LDL ochuzených o cholesterol a zbylé TG v LDL jsou pak štěpeny jaterní lipázou, přítomnou v jaterních sinusoidech. Takto vzniklé LDL částice jsou malé, mají větší hustotu, jsou špatně rozpoznávány LDL receptory, dlouho setrvávají v cévní stěně, jsou náchylnější k oxidativní modifikaci, indukují zánět a jsou dychtivě vychytávány scavenger receptory makrofágů v arteriální stěně za vzniku pěnových buněk. Obdobným mechanizmem jsou i HDL částice ochuzovány o cholesterol výměnou triglyceridů za cholesterol estery, což vede ke snížené koncentraci HLD-C. K lipidovému fenotypickému obrazu FKH mohou přispívat i genetické defekty LDL receptoru (LDLR), které jsou podle definice kompatibilní s diagnózou familiární hypercholesterolemie. Překryv těchto dvou diagnóz stanovených na základě lipidových kritérií FKH byl popsán až ve 20 % [13]. I plazmatické hladiny PCSK9 jsou dědičné a mohou mít vztah k FKH fenotypu [14].

Genetický podklad FKH

Vazebné a asociační studie i genome wide association studies (GWAS) identifikovaly řadu genů, které by mohly vysvětlit některé části dyslipidemického fenotypu FKH [7,9,15,16]. Jejich podrobný přehled je podán v práci Brouwerse, v níž jsou popsány téměř 4 desítky genů asociovaných s diagnózou FKH nebo jejími diagnostickými znaky [7], včetně lokusu na chromozomu 1q21–23, kde sídlí gen kódující upstream stimulating factor 1 (USF1), popsaný u FKH Pajukantou et al [17]. Tento transkripční faktor reguluje transkripci více než 40 genů, které mají vztah ke kardiometabolickým onemocněním. Mutace v tomto genu by mohly sice vysvětlit různorodost lipidového fenotypu FKH, vysvětlit mohou však pouze malé procento postižených rodin [7]. S vazbou na FKH a její jednotlivé fenotypické projevy byl dále nalezen např. genový cluster apoA1/apoC3/apoA4, dále geny apoA5, lecitin cholesterol acyl transferázy (LCAT), hepatální lipázy (LIPC), lipoproteinové lipázy (LPL), retinoid X receptoru γ (RXRG), cellular retinoic acid-binding proteinu 2 (CRABP2), fatty acid desaturase 3 (FADS3) a řada dalších [7].

Nejpravděpodobnější je, že DLP fenotyp u FKH je heterogenní onemocnění, každá rodina je složena z různých podskupin genetických rizikových faktorů, které se částečně překrývají s těmi, které jsou vyjádřeny v dalších rodinách. Ve většině případů je polygenní, s různou mírou účasti genů s velkým účinkem, kumulace běžných variant genů s malým účinkem na hladiny cholesterolu a triglyceridů, i faktorů zevního prostředí (dieta, alkohol, fyzická aktivita, obezita, diabetes).

Podle Brahma a Hegele [15] mohou vést k fenotypickému vyjádření DLP různé scénáře:

• jedna mutace s velkým účinkem nebo 2 mutace pro recesivní rys jsou schopny vysvětlit celý lipoproteinový obraz (nejčastěji FH), to se u rodin s fenotypickým obrazem FKH vyskytuje velmi vzácně; v malém procentu se však mohou vyskytovat mutace v LDLR v heterozygotním stavu nebo mutace v genu pro lipoproteinovou lipázu (LPL)
• heterozygotní stav pro jednu mutaci s velkým účinkem v kombinaci s několika polymorfizmy s malým účinkem a s přispěním faktorů zevního prostřední (špatná dieta, obezita, diabetes)
• vysoká zátěž vícečetnými polymorfizmy s malým účinkem, které zvyšují LDL-C nebo triglyceridy, s přispěním faktorů zevního prostředí
• průměrná genetická predispozice s vysokou zátěží faktory zevního prostředí

Důsledkem shlukování těchto různých genetických faktorů v rodinách je též familiární výskyt FKH. Tyto mnohočetné genetické faktory však segregují nezávisle na různých chromozomech, což vysvětluje různý fenotypický obraz DLP v jednotlivých rodinách s FKH i u jednotlivých jejích členů. Schematicky to znázorňuje graf.

Klinický obraz FKH I když hladiny TC a LDL-C jsou u FKH obvykle zřetelně nižší než u FH a DLP se většinou plně manifestuje až v dospělosti, zatímco zvýšení TC a LDL-C je u FH přítomno již od narození, riziko předčasných klinických manifestací aterosklerózy je obdobné u obou těchto familiárních dyslipidemií [4,5,18]. Šlachové xantomy nejsou přítomny, dle našich zkušeností se občas mohou vyskytovat ojedinělé malé fibroxantomy na horních či dolních končetinách. Xantelazmata a arcus lipoides corneae se vyskytují vzácně. U klinicky asymptomatických jedinců FKH rodin byla prokázána progrese aterosklerózy pomocí měření tloušťky intimy-medie společné karotidy (IMT) a ve srovnání s kontrolním souborem zdravých osob toto navýšení odpovídalo akceleraci klinicky němé aterosklerózy o 8–14 let [19–21]. U hyperlipidemických asymptomatických členů FKH rodin byla popsána též endoteliální dysfunkce, pro což svědčí nižší flow-mediated dilatation brachiální tepny (FMD) a zvýšení některých humorálních ukazatelů endoteliální dysfunkce (vWF, PAI1, sICAM1) [22,23]. Zajímavé je, že snížená FMD byla nalezena i u normolipidemických členů těchto rodin a nezávislými rizikovými faktory byly kromě věku a pohlaví markery inzulinové rezistence (C-peptid a hraničně glykemie), nikoliv markery lipidové. To by znamenalo, že inzulinová rezistence předchází plnému vyjádření DLP nebo že sklon k inzulinové rezistenci se dědí nezávisle na hodnotách lipidů.

Inzulinová rezistence je u FKH na rozdíl od HF velmi častá, včetně abdominální obezity, poruchy glukózové hemostázy, nealkoholické jaterní steatózy, metabolického syndromu a hypertenze arteriální [18,20,26,27]. Častá je též hyperurikemie [6,18]. V rodinách s FKH se také často vyskytuje diabetes mellitus 2. typu.

Léčba FKH Doporučení pro léčbu FKH vycházejí ze zhodnocení lipidového a klinického obrazu a řídí se doporučeními pro léčbu dyslipidemií [28]. Pacienti s velkým podílem faktorů zevního prostředí obvykle velmi dobře reagují na režimová opatření (dieta, snížení nadváhy či obezity, pravidelná fyzická aktivita), většina z nich však vyžaduje farmakoterapii. Při hodnocení rizika podle SCORE u osob dosud bez přítomnosti KV onemocnění musíme brát v potaz faktory navyšující riziko, především pozitivní rodinnou anamnézu předčasné aterosklerózy (zvyšuje riziko zhruba 2krát), přítomnost abdominální obezity a metabolického syndromu, zvýšené hladiny apoB a TG, snížené hladiny HDL-C, poruchu glukózové tolerance (především u žen), případně zvýšený hs CRP. U těchto osob je též vhodné pátrat po přítomnosti subklinické aterosklerózy: pláty na USG karotid, ankle/brachial (A/B) index < 0,9, případně pozitivní CT kalciové skóre.

V současnosti nejsou k dispozici data z velkých, randomizovaných a placebem kontrolovaných studií, které by testovaly účinnost a bezpečnost různých léků přímo na jedincích s FKH. Doporučení tedy vycházejí z analýz nemocných se smíšenou dyslipidemií, metabolickým syndromem či diabetem, kteří se takových studií účastnili. Podle 2016 ESC/EAS jsou léky první linie statiny, pro které existuje nejvíce dat pro snížení kardiovaskulárního rizika [28]. U hypertriglyceridemických jedinců volíme atorvastatin nebo rosuvastatin, které mají největší hypotriglyceridemický potenciál [28]. U pacientů ve vysokém riziku a TG ≥ 2,3 mmol/l, zejména se snížením HDL-C, můžeme přidat ke statinu fibráty, pro což hovoří metaanalýza fibrátových studií u pacientů s aterogenní dyslipidemií [29]. Pokud je v popředí zvýšení LDL-C, můžeme volit kombinaci statinu s ezetimibem. Ezetimib snižuje nejen TC a LDL-C, ale ovlivňuje i celou řadu dalších metabolických změn, často přítomných u FKH: snižuje postprandiální lipemii [30], množství malých hustých LDL [31], viscerální obezitu (hodnocenou dle CT břicha) [32], jaterní steatózu a s ní svázanou inzulinovou rezistenci [33,34] i ukazatele zánětu hsCRP [35]. U diabetiků snižuje kombinace statin + ezetimib LDL-C, non-HDL-C a apoB více než u nediabetiků [36]. Ve studii IMPROVE IT byl ezetimib přidaný ke statinu účinnější na snížení KV příhod u diabetiků než u nediabetiků [37]. U všech pacientů bychom se však měli snažit dosáhnout cílových hodnot především nejvýše tolerovanou dávkou statinu. U jedinců ve velmi vysokém riziku při nedosažení cílových hodnot připadá v úvahu i použití PCSK9 inhibitorů [28]. Důležité je dosáhnout při léčbě nejen cílových hodnot LDL-C, ale i non-HDL-C, a v případě FKH i apoB, je-li k dispozici [28].

Závěr

FKH patří mezi nejčastější familiární dyslipidemie. Název familiární obvykle naznačuje monogenní genetický znak, což u FKH prakticky téměř nikdy neplatí, neboť je ve většině případů polygenní. Název familiární kombinovaná hyperlipidemie je však všeobecně vžitý a není třeba ho zavrhovat. Název implikuje určitý typ dyslipidemie s vysokým rizikem předčasné aterosklerózy (podobně jako u FH), který se vyskytuje v mnoha rodinách a přímo nabádá k vyšetření prvostupňových příbuzných postižených probandů. Tento přístup nám pomůže identifikovat velký počet rizikových jedinců, kteří zasluhují intenzivní léčbu.

Podpořeno MZČR RVO (FNOL, 00098892)–87–62.

prof. MUDr. Helena Vaverková, CSc.

helena.vaverkova@fnol.cz

III. interní klinika – nefrologická, revmatologická a endokrinologická LF UP a FN Olomouc

www.fnol.cz

Doručeno do redakce 9. 11. 2017

Přijato po recenzi 5. 1. 2018