Vrozená adrenální hyperplazie v dospělosti

Overview

Kongenitální adrenální hyperplazie) je celoživotní onemocnění vyžadující komplexní léčbu. Může zřetelně negativně ovlivňovat kvalitu života. V dětství jsou hlavními problémy v péči o tyto nemocné určení pohlaví, a dále zajištění optimálního růstu a puberty. Cíle léčby v dospělosti jsou prevence addisonské krize a co nejlepší kvalita života, včetně zajištění fertility.

Klíčová slova:
androgeny – kardiovaskulární riziko – kongenitální adrenální hyperplazie – kostní denzita – rest tumory testes

Úvod

Kongenitální adrenální hyperplazie (CAH – congenital adrenal hyperplasia) je nejčastější geneticky podmíněné endokrinní onemocnění. V 95 % případů je působena mutací genu CYP21A, který kóduje enzym 21-hydroxylázu. Tato porucha vede k defektní syntéze kortizolu, a tak nedochází k dostatečné supresi syntézy adrenokortikotropního hormonu (ACTH) v hypofýze. Zvýšené koncentrace ACTH vedou k nadprodukci 17-OH progesteronu, progesteronu a adrenálních androgenů. Proto se u pacientů s CAH a blokem 21-hydroxylázy setkáváme se dvěma hlavními problémy: nedostatečnou produkcí glukokortikoidů a nadměrnou produkcí adrenálních androgenů. Část pacientů má rovněž defektní produkci mineralokortikoidů. Klinická klasifikace nemocných je tak založena na závažnosti onemocnění a koreluje se závažností mutace. Nejzávažnější je salt wasting forma (SW) s defektní produkcí jak glukokortikoidů, tak mineralokortikoidů; vyskytuje se s frekvencí 1 na 10 000–20 000 osob. Podkladem poruchy jsou závažné mutace (vedoucí k poklesu aktivity 21-hydroxylázy na méně než 1–2 %) delece genu anebo chimérní geny. Nejméně závažné jsou tzv. neklasické případy (NCCAH), při nichž dochází pouze k nadprodukci androgenů; vyskytují se s frekvencí 1 na 1 000. Přechodem je pak simple virilising forma (SV), u níž není klinicky patrný deficit mineralokortikoidů, působená mutacemi 21-hydroxylázy, které vedou k poklesu její aktivity na 2–10 % normálu.

CAH je celoživotní onemocnění vyžadující komplexní léčbu. Může zřetelně negativně ovlivňovat kvalitu života. V dětství jsou hlavními problémy v péči o tyto nemocné určení pohlaví a dále zajištění optimálního růstu a puberty. Cíle léčby v dospělosti jsou prevence addisonské krize a co nejlepší kvalita života včetně zajištění fertility.

Léčba

Optimalizace medikamentózní léčby v dospělosti je obtížná. Neexistuje „nejlepší schéma“ steroidní léčby; je třeba individuální přístup. Např. sestava CAH z Middlesex Hospital, London byla léčena takto: SW forma – 37 % hydrokortizon (dávka medián 30 mg, 15–40 mg), 53 % prednisolon (7 mg; 4–10 mg), 4 % dexametazon a 5 % kombinace více steroidů, všichni fludrokortison (175 μg, 50–400 µg); SV forma – 12 % bez léčby, 42 % hydrokortizon (20 mg, 15–30 mg), 31 % prednisolon (5 mg; 3–7,5 mg), 3 % dexametazon, 12 % kombinace více steroidů, 38 % fludrokortison (100 μg, 0–200 μg) [1].

Základní vodítko pro dávkování v dospělosti poskytuje doporučení konsenzu Lawson Wilkins Pediatric Endocrine Society a ESPE (European Society for Paediatric Endocrinology) [2]:

hydrokortizon 10–15 mg/m²
prednison 2–4 mg/m²
dexametazon 0,25–0,375 mg/m² 
fludrokortizon 50–200 μg/den

Při použití dlouhodoběji působících glukokortikoidů, jako je prednison, prednisolon a dexametazon, se upřednostňuje reverzně-cirkadiánní režim na základě předpokladu, že se tak lépe suprimuje ranní vzestup ACTH.

Strategií léčby v dospělosti je najít za pomoci kombinace monitorování klinických a laboratorních parametrů minimální efektivní dávku steroidů.

Stressové dávky glukokortikoidů

Všichni pacienti by měli být poučeni o nutném zvýšení dávek glukokortikoidů při febrilních onemocněních a jiných zátěžových stavech a vybaveni průkazkou o chronické léčbě glukokortikoidy. Obecná pravidla jsou stejná jako u adrenální insuficience jiného původu [20]. U menšího stressu, jako je krátkodobá fyzická námaha nebo emoční stress, nejsou dávky navíc všeobecně doporučovány [21]. Osvědčuje se nám vybavení nemocných stressovou dávkou injekčního hydrokortizonu a zejména při cestování pak Rectodeltu k použití při gastroenteritidách.

Laboratorní monitorování léčby

Optimální dávka glukokortikoidů (GC) by měla vést k hladině 17-OH progesteronu (17-OH P) do 3násobku horní hranice normy a androstendion a testosteron by měly být uprostřed referenčního rozmezí. Při optimální dávce mineralokortikoidů (MC) by plazmatická reninová aktivita (PRA) nebo renin měly být v normě nebo maximálně do 2násobku horní hranice normy [3]. V literatuře však nelze najít jednotný názor na to, kdy bychom měli odběry androgenů provádět. U hydrokortizonu se doporučuje měřit ranní hladiny před prvním užitím léku. U syntetických glukokortikoidů se jeví lepší odběry posunout na odpoledne [4].

Klinické monitorování léčby

Kostní metabolizmus

Kostní denzita (BMD – bone mass density) je v klinických studiích prokazována různá – normální, snížená i zvýšená, což je pravděpodobně důsledek současného katabolického působení GC a anabolického efektu endo­genních androgenů.

Zatím je poměrně málo údajů o BMD u starších žen trpících CAH (v menších studiích rozporné údaje: osteo­penie u 45 % žen s formou SW a 13 % s formou SV, osteo­penické pacientky měly nižší DHEA a DHEAS [5], snížení BMD jen u pacientek na vysokých dávkách steroidů [6]; normální BMD [7]). Nejreprezentativnější jsou údaje z CAHASE studie (Congenital Adrenal Hyperplasia Adult Study Executive) v Anglii, v níž byla osteoporóza přítomna asi u 7 % a osteopenie u 40 % ze 77 zařazených pacientů [8].

Vzhledem ke nižší výšce pacientů s CAH by se měla provést následující korekce: výška na věk, bone area (BA) na výšku a obsah kostního minerálu (BMC) na bone area (BMC/BA) – BMD a BMC jsou vzhledem k věku často sníženy, ale vzhledem k tomu, že BA je vyšší (široké kosti), tak BMC/BA může být v pásmu normy [9].

Doporučení americké Endocrine Society pro péči o pacienty s CAH nevyžadují výslovně rutinní monitorování BMD [2], ale pravděpodobně je užitečné vyšetřit alespoň dospělé s anamnézou užívání vyšších dávek GC.

Biochemické markery kostního obratu jsou suprimované (známý důsledek dlouhodobé kortikoterapie), není však doporučováno je rutinně sledovat.

Kardiovaskulární rizikové faktory

U dospělých je zatím poměrně málo studií a přinášejí rozporné výsledky prokazující jak zhoršený kardiovaskulární rizikový profil s vyšším výskytem obezity, arteriální hypertenze a dyslipidemie [10], tak žádné změny [11]. V CAHASE studii provedené na 203 nemocných s CAH byla obezita přítomna u 41 %, hypercholesterolemie u 46 % a inzulinová rezistence u 29 % nemocných.

U nemocných s CAH se tak doporučuje monitorovat známky iatrogenního hyperkortizolizmu, ke kterým patří krevní tlak, glykemie a lipidogram [2].

Fertilita

Ženy

Podle původních údajů jen 25 % žen s CAH bylo někdy gravidních [12]. Novější data jsou však optimističtější, protože berou v úvahu jen ty ženy, které se aktivně o těhotenství snažily. Víme totiž, že ženy s CAH častěji žijí single a jsou méně sexuálně aktivní [8,12]. Podle údajů z jedné práce, se z 23 žen, které se snažily o otěhotnění, podařilo otěhotnět naprosté většině (89 % u SW formy a 93 % u SV formy). Pacientky s NCCAH mají podle jiné studie lehce snížené kumulativní procento otěhotnění [13], ale je si třeba uvědomit, že lehčí formy NCCAH probíhají často nepoznány, takže snížení nemusí být reprezentativní. Příčiny snížené fertility jsou multifaktoriální: neadekvátně upravená zevní rodidla po korekčních operacích genitálu v dětství a pubertě s vysokou incidencí vaginálních stenóz, dále zvýšená sekrece progesteronu ve folikulární fázi cyklu i přes adekvátní supresi androgenů zabraňující implantaci a vysoká prevalence sekundárního syndromu polycystických ovarií [14].

V graviditě podáváme glukokortikoid, který je metabolizovaný placentární 11-β-hydroxysteroidní dehydro­genázou typu 2, nikoliv však dexametazon (není metabo­lizován, prochází placentou a vede k supresi nadledvin plodu, jeho místo je pouze v prenatální terapii plodu se suspekcí na CAH). Monitorujeme klinický stav a hladiny androgenů (testosteron anebo volný testosteron), přičemž cílové hladiny jsou u horní hranice normy pro gravidní. Obvykle však předtěhotenskou dávku GC nemusíme upravovat. V současnosti jsou v literatuře data o více než 190 dětech narozených ženám s CAH a tato data nesvědčí, že by u nich existovaly jakékoliv signifikantní zdravotní komplikace [15]. Spontánní porody jsou žen trpících CAH v menšině [14,16]. Podle našeho mínění bychom měli vždy doporučovat zvážení elektivního císařského řezu pro anomálie porodních cest po operacích genitálu a pro častější výskyt kefalopelvického nepoměru při androgenizované pánvi.

Muži

U mužů s CAH je prokazována snížená fertilita; otcovství alespoň jednoho dítěte udává asi jen 50–60 % z nich, což je nižší nežli u zdravé populace [17,18]. Nejčastější příčinou poruch fertility jsou adrenální rest tumory testes [15], které jsou lokalizovány v rete testis v hilu a obstruují semenotvorné kanálky. Jejich prevalence se udává až do 90 % vyšetřených mužů [15]. Často nejsou přístupné palpaci, a proto se jako metoda screeningu doporučuje pravidelné ultrasonografické vyšetření testes. V terapii se užívají vyšší dávky glukokortikoidů a u pokročilejších stadií exstirpace tumorů. Spermiogram však může být patologický i při normálním morfologickém nálezu na testes, mimo jiné v důsledku suprese gonadotropinů vysokými hladinami estrogenů, při které probíhá periferní aromatizace adrenálních androgenů na estrogeny.

Údaje o dlouhodobé moriditě

Nejreprezentativnější výsledky o dlouhodobé morbiditě přinesla zatím studie ze Švédska, kde bylo možno využít národní registr pacientů s CAH s celkem 545 nemocnými. Prokázala se zvýšená kardiovaskulární mortalita, mimo jiné zvýšený výskyt tromboembolické nemoci a fibri­lace síní, dále vyšší výskyt obezity a diabetes mellitus 2. typu. Jde o první studii, která je věnována nikoliv jen rizikovým faktorům, ale klinicky definovaným onemocněním a prokazuje, že CAH je provázen závažnými zdravotními komplikacemi [19].

Novinky v léčbě CAH

Steroidní preparáty a režimy užívané v současnosti nedokážou napodobit fyziologický denní rytmus glukokortikoidů. Byl proto vyvinut hydrokortizon s modifikovaným uvolňováním (Chronocort), který je nyní ve fázi klinického zkoušení a dosavadní výsledky jsou slibné jak z hlediska přirozeného diurnálního rytmu kortizolu, tak i suprese sekrece androgenů. Jedná se o preparát, který se rozpouští a vstřebává až v tenkém střevě, dávkuje se 2krát denně s vyšší dávkou večer ve 23 hod a menší ráno v 7 hod [22].

Neklasická forma adrenální hyperplazie (NCCAH)

Diagnostikuje se většinou v pozdějším věku, u žen je obvyklá manifestace peripubertálně, klinické příznaky se neliší od syndromu polycystických ovarií, často se vyskytuje fenotyp izolovaného hirzutizmu s pravidelným menstruačním cyklem. U mužů je onemocnění obvykle nepoznané, mezi příznaky patří prepubertálně vzniklá gynekomastie, nižší výška v dospělosti a infertilita [23]. K diagnóze se využívá stanovení 17-OHP: cut-off pro normální bazální hodnoty je u žen ve folikulární fázi menstruačního cyklu obvykle < 6 nmol/l. Hodnoty mezi 6–10 nmol/l jsou v šedé zóně a je třeba provést ACTH test s 250 µg ACTH. Stimulovaný 17-OHP je u NCCAH obvykle > 30 (45) a < 600 nmol/l; v rozmezí mezi 30–45 nmol/l mohou být i heterozygoti. Reziduální enzymová aktivita (30–50 %) u mutací spojených s NCCAH by měla stačit k syntéze kortizolu, část pacientů má však peak kortizolu po stimulaci ACTH < 550 nmol/l; není jasný jeho funkční význam. Přesto se doporučuje, aby byli tito pacienti vybaveni pohotovostním preparátem kortikoidů a průkazkou o léčbě kortikoidy [2]. K ovlivnění hyperandro­genních kožních projevů je možné kromě GC využít i kombinovaná hormonální kontraceptiva a antiandrogeny [24].

Podpořeno MZ ČR – RVO (Endokrinologický ústav – EÚ, 00023761).

doc. MUDr. Jana Vrbíková, Ph.D.

jvrbikova@endo.cz

Endokrinologický ústav, Praha

www.endo.cz

Doručeno do redakce 10. 8. 2016

Přijato po recenzi 5. 9. 2016