Centrální poruchy funkce štítné žlázy

Naprostá většina poruch funkce štítné žlázy má primární (periferní) etiologii v důsledku onemocnění štítné žlázy. Vzácně však může být příčinou hypertyreózy nebo hypotyreózy dysfunkce centrálních regulačních struktur, hypotalamu a hypofýzy. I přes to, že jsou velmi vzácné, je nutné si být možnosti centrálních poruch vědom, aby nebyla jejich etiologie špatně rozpoznána. Časné a správné stanovení etiologické diagnózy je nutné pro správnou léčbu a snížení morbidity a mortality postižených pacientů. Přehledový článek shrnuje základy a zvláštnosti etiologie centrálních poruch štítné žlázy, jejich klinického obrazu, diagnostiky, diferenciální diagnostiky a léčby.

Klíčová slova:
hypertyreóza – hypofýza – hypotalamus – hypotyreóza – tyreotropinom

Úvod

Naprostá většina poruch funkce štítné žlázy má primární neboli periferní příčinu, jedná se tedy přímo o onemocnění štítné žlázy. Mezi centrální poruchy funkce štítné žlázy řadíme poruchy způsobené poruchou činnosti vyšších regulačních center. Konkrétně se jedná po poruchy na úrovni hypofýzy, tedy tzv. sekundární, a poruchy na úrovni hypotalamu, tedy tzv. terciární. Přesto, že se jedná o onemocnění vzácná, léčená především ve specializovaných centrech, jejich znalost a především znalost jejich diagnostiky a diferenciální diagnostiky je nezbytná pro včasné určení správné etiologické diagnózy, a tedy pro správnou léčbu. V tomto přehledovém článku budou proto shrnuty základní etiologické jednotky, zvláštnosti jejich klinického obrazu, diagnostické a diferenciálně diagnostické aspekty a současné léčebné možnosti.

Centrální hypertyreóza

Příčiny centrální hypertyreózy

Centrální hypertyreóza je vzácným onemocněním a může být způsobená zvýšenou sekrecí tyreotropního hormonu (TSH) na úrovni hypofýzy (sekundární hypertyreóza) nebo zvýšenou sekrecí tyreoliberinu (TRH) na úrovní hypotalamu (terciární hypertyreóza). V praxi se můžeme reálně setkat téměř výhradně se sekundární hypertyreózou způsobenou TSH produkujícím tumorem (v naprosté většině adenomem) hypofýzy, tzv. tyreotropinomem. Ostatní příčiny jsou extrémně vzácné.

I tyreotropinomy samotné jsou velmi vzácné. Dochází u nich k autonomii sekrece TSH, která je refrakterní vůči zpětnovazebnému působení tyreoidálních hormonů, a způsobuje tak hyperstimulaci štítné žlázy. První případ tyreotropinomu byl publikován v roce 1960 [1] a Hamilton v roce 1970 popsal první případ tyreotropinomu dokumentovaný měřením TSH pomocí radioimunoanalýzy [2].

Tyreotropinomy jsou vzácnou příčinou hypertyreózy a tvoří méně než 1 % všech případů. Z hypofyzárních adenomů tvoří tyreotropinomy přibližně 0,5–2 % a jejich prevalence v populaci je odhadována na 1–2 případy na 1 000 000 obyvatel. Z publikovaných prací se zdá, že jejich incidence má vzestupnou tendenci. Beck-Peccoz et al publikovali incidenci tyreotropinomů sledovanou v letech 1990–1994, a ta činila 0,05 případů na 1 000 000 obyvatel a 1 rok [3], a později Önnestam et al v práci z let 2005–2009 publikovali incidenci 0,26 případu na 1 000 000 obyvatel a 1 rok [4]. Je však teoreticky možné, že příčinou stoupající incidence tyreotropinomů může být zlepšení jejich diagnostiky, a tedy zvýšení záchytu.

Tyreotropinomy nejčastěji produkují pouze TSH (70 %), méně častá je koprodukce TSH a růstového hormonu (GH) – 18 %, TSH a prolaktinu (PRL) – 10 % a PRL s gonadotropiny – 2 % [5]. Podle velikosti převažují makroadenomy, často s invazivním růstem, nad mikroadenomy. Incidence mikroadenomů však narůstá z přibližně 15 % publikovaných v roce 1996 na až 30 % odhadovaných v současnosti [6]. Důvodem však pravděpodobně alespoň částečně je zlepšení diagnostiky a záchyt tyreotropinomů v časnějším stadiu vývoje.

Klinický obraz centrálních tyreotropinomů

Klinický obraz tyreotropinomů se může skládat z endokrinologických příznaků a z příznaků z případného invazivního chování tumoru.

Endokrinologické příznaky odpovídají klinickému obrazu hypertyreózy, který se v zásadě neliší od obecných příznaků hypertyreózy. V případě tyreotropinomů je potřebné si být vědom, že klinický obraz hypertyreózy, zvláště pokud je mírný, může být maskován jiným onemocnění, např. akromegalií v případě kosekrece TSH a GH nebo amenoreou a galaktoreou v případě kosekrece TSH a PRL. Proto je potřebné, u všech adenomů hypofýzy vyšetřovat TSH a volný tyroxin (fT₄), případně i trijodotyronin (T₃). Právě mírný klinický obraz hypertyreózy se u tyreotropinomů vyskytuje poměrně často. Je to způsobeno v některých případech nízkou sekrecí TSH nebo sekrecí defektní molekuly s nízkou biologickou aktivitou. Pro diferenciální diagnostiku je důležité vědět, že u tyreotropinomů je častý výskyt uzlové, ale i difuzní strumy, podle některých studií až více než v 70 % případů. V případě uzlové strumy se může rozvinout i funkční autonomie uzlů, což může dále komplikovat diferenciální diagnostiku [7].

Jak bylo uvedeno výše, podle velikosti mezi tyreotropinomy převažují makroadenomy a časté je jejich invazivní chování a z něj vyplývající příznaky z útlaku okolních struktur [8]. Jejich konzistence je často až kamenně tuhá a histologicky je patrná výrazná fibroprodukce, jsou popisovány i kalcifikace. Z tohoto důvodu je obtížené i jejich chirurgické odstranění a časté inkompletní odstranění [9]. Agresivnější chování tyreotropinomů je popisováno u pacientů, u kterých bylo provedeno odstranění štítné žlázy, ať již z důvodu chybné diferenciální diagnostiky, nebo z jiných důvodů.

Diagnostika a diferenciální diagnostika tyreotropinomů

Biochemická diagnostika spočívá v průkazu zvýšených koncentrací volných hormonů štítné žlázy v cirkulaci zároveň při nesuprimovaných (detekovatelných) koncentracích TSH. Je nutné zdůraznit, že až u přibližně kolem 30 % pacientů s tyreotropinomy jsou přítomny koncentrace TSH v mezích normálních hodnot a že u těchto pacientů nenacházíme korelaci mezi koncentracemi volných hormonů štítné žlázy a TSH. Důvodů může být několik a hlavním je pravděpodobně rozdílná biologická účinnost TSH u jednotlivých případů [10].

Ještě složitější než diferenciální diagnostika primární a sekundární hypertyreózy může být biochemická diferenciální diagnostika mezi sekundární hypertyreózou (tyreotropinonem) a rezistencí na hormony štítné žlázy (RTH). Při ní se více než o základní biochemické parametry musíme opírat a dynamické testy. Z nich používáme v praxi test s podáním TRH, po kterém je u tyreo­tropinomů přítomna oploštěná odpověď koncentrací TSH na podání TRH v porovnání s pacienty s RTH. Druhým používaným testem je supresní test s podáním T₃, po kterém dochází u tyreotropinomů k poklesu sekrece TSH, u RTH však nikoliv. K diferenciální diagnostice dále používáme parametry biologické aktivity hormonů štítné žlázy, které jsou u pacientů s tyreotropinomy zvýšeny na rozdíl od pacientů s RTH (např. sex hormon binding globulin – SHBG a C-terminální telopeptid kolagenu typu 1 – ICTP). V diferenciální diagnostice tyreotropinomů u RTH je důležitá rovněž osobní anamnéza, která vychází z faktu, že tyreotropinomy se familiárně vyskytují zcela raritně, a naopak že familiární výskyt RTH je častý. V současnosti stále více nabývá na významu genetické vyšetřování mutací genu pro receptor pro tyreoidální hormony (TR) [11]. Shrnutí klinické a laboratorní diferenciální diagnostiky tyreotropinomů a RTH je uvedeno v tab. 1 [12].

Po laboratorním potvrzení podezření na centrální hypertyreózu následuje zobrazení oblasti tureckého sedla pomocí zobrazení magnetickou rezonancí (MRI). Výpočetní tomografii (CT) používáme zcela výjimečně při kontraindikaci MRI. Nedílnou součástí vyšetřovacího programu je kompletní posouzení funkce všech hypofyzárních hormonů respektive regulačních os a v případě adenomů v kontaktu se zrakovou dráhou také vyšetření rozsahu zorného pole.

Léčba tyreotropinomů

Léčbou první volby je léčba neurochirurgická, jejímž cílem je odstranění, nebo alespoň zmenšení (tzv. debulking) tumoru hypofýzy [13]. Před provedením chirurgického výkonu je indikována normalizace tyreoidální funkce, která vede ke snížení perioperačního rizika. Nejvýhodnější a na nádor cílenou léčbou je injekční léčba dlouhodobě působícími superaktivními analogy somatostatinu, konkrétně lanreotidem nebo oktreotidem, která vede nejen ke snížení sekrece TSH a následně hormonů štítné žlázy, ale může vést až u 50 % pacientů též ke zmenšení tumoru. Alternativně můžeme předoperačně upravit funkci štítné žlázy podáváním tyreostatik, která jsou však kontraindikována u makroadenomů, a především u tumorů s invazivním chováním, pro nebezpečí jejich růstu a vzniku nebo zhoršení příznaků vyplývajících z jejich expanzivního chování.

V případech, v nichž není chirurgická léčba kurativní, máme k dispozici stereotaktické ozáření rezidua a do doby uplatnění jeho účinku léčbu medikamentózní, nebo alternativně pouze léčbu medikamentózní. Medikamentózní léčba dlouhodobě působícími superaktivními analogy somatostatinu lareotidem nebo okterotidem, která kromě redukce sekrece TSH vede ke zmenšení tumoru či jeho rezidua přibližně v 50 % případů [14]. U malé části pacientů, zejména těch s tumory s kosekrecí TSH a PRL, byla popsána dobrá účinnost léčby kabergolinem.

Centrální hypotyreóza

Příčiny centrální hypotyreózy

Centrální hypotyreóza je vzácnou příčinou hypotyreózy a jejím podkladem je deficitní produkce hormonů štítné žlázy v důsledku nedostatečné stimulace jinak normální štítné žlázy tyreotropinem. Jedná se o vzácnou příčinu hypotyreózy a prevalence v populaci je odhadována na 1 : 80 000–1 : 120 000 [15]. Centrální hypotyreóza se může vyskytovat izolovaně, častěji se však vyskytuje společně s deficitní sekrecí dalších hypofyzárních hormonů. Z hlediska etiologie dělíme příčiny centrální hypo­tyreózy na geneticky podmíněné, manifestující se nejčastěji po narození nebo v průběhu dětského věku, a příčiny získané, které jsou častější a mohou se vyskytovat kdykoliv během života, ale maximum výskytu je v dospělosti. Příčiny centrální hypotyreózy jsou shrnuty v tab. 2 a tab. 3 [15–18].

Klinický obraz centrální hypotyreózy

Klinický obraz centrální hypotyreózy může být velmi variabilní. Závisí to na mnoha faktorech, jakými jsou etiologie, tíže postižení, počet další hypofyzárních deficitů, věk pacienta v době počátku onemocnění. Obecně lze říci, že průběh kongenitálních forem je těžší, než průběh získaných forem hypotyreózy. Obecné příznaky hypotyreózy jsou podobné těm, jaké známe u hypotyreózy periferní, často jsou méně intenzivní, a pokud není přítomno koincidující jiné onemocnění štítné žlázy, nenacházíme strumu.

Diagnostika a diferenciální diagnostika centrální hypotyreózy

Při laboratorní diagnostice si musíme uvědomit, že nemůžeme vycházet z izolovaného stanovení TSH, které může u centrální hypotyreózy být v mezích normy [19]. Při diagnóze tedy musíme vycházet z kombinovaného stanovení TSH a tyreoidálních hormonů. Pro centrální hypotyreózu jsou charakteristické snížené koncentrace tyreoidálních hormonů (zejména fT₄) a současně koncentrace TSH mohou být snížené, v normálních mezích, nebo i mírně zvýšené, avšak neadekvátně existující hypotyreóze.

Diferenciální diagnosticky může činit obtíže odlišení od tzv. non-thyroidal illness (NTI) u pacientů s jiným závažným onemocněním. Zde nám alespoň částečně pomůže vyšetření koncentrací fT₃, které jsou u NTI vždy zřetelně snížené, zatímco u centrální hypotyreózy, zejména její mírné formy, jsou častěji v mezích normy.

V odlišení hypofyzární a hypotalamické etiologie centrální hypotyreózy můžeme použít tyreoliberinový (TRH) test. Křivka koncentrací TSH po stimulaci je u hypofyzárních lézí plochá, zatímco u hypotalamických lézí je hyperergická, případně dochází k opožděné či prolongované stimulaci koncentrací TSH. Toto odlišení však potřebujeme v klinické praxi zřídka [20].

Po stanovení diagnózy centrální hypotyreózy musí následovat vyšetření sekrece dalších hormonů hypo­fýzy a funkce příslušných regulačních os a vyšetření hypotalamo-hypofyzární oblasti zobrazovacími metodami. Metodou volby je MRI, CT provádíme výjimečně při kontraindikaci MRI.

Léčba centrální hypotyreózy

Léčba centrální hypotyreózy se zásadně neliší od léčby hypotyreózy periferní. V naprosté většině případů k substituční léčbě používáme jednosložkové preparáty obsahující levotyroxin. Zásadně se však liší laboratorní monitorování léčby, při kterém nemůžeme použít TSH a musíme se řídit podle koncentrací periferních hormonů. Používáme stanovení fT₄, případně kombinaci fT₄ a fT₃. Důležité je, aby byl odběr proveden před požitím ranní dávky levotyroxinu.

Závěr

Centrální poruchy funkce štítné žlázy jsou vzácné. Musíme je však jejich existenci mít na paměti při diagnostice poruch funkce štítné žlázy. Včasná a správná léčba centrálních poruch funkce štítné žlázy je nezbytná pro správnou kauzální léčbu pacientů a tak snížení jejich morbidity a mortality. Diferenciální diagnostika a léčba centrálních poruch funkce štítné žlázy by měla být prováděna ve specializovaných centrech, která se touto problematikou zabývají.

prof. MUDr. Michal Kršek, CSc.

michal.krsek@fnkv.cz

II. interní klinika 3. LF UK a FN Královské Vinohrady, Praha

www.fnkv.cz

Doručeno do redakce 16. 7. 2016

Přijato po recenzi 19. 8. 2016