Vitamin D a autoimunitní tyreopatie

Data z průřezových studií sledujících výskyt deficitu vitaminu D ve vztahu k onemocněním štítné žlázy většinou prokazují asociaci chronické autoimunitní tyreoiditidy s vyšším výskytem deficitu 25(OH)D₃, u výrazných deficitů je zjišťována častěji i hypofunkce štítné žlázy. U dětí s autoimunitní tyreoiditidou oproti zdravým dětem jsou rozdíly ve výskytu deficitu 25(OH)D₃ výraznější než v dospělé populaci. Nízké hodnoty 25(OH)D₃ byly zjištěny u poporodní tyreoiditidy i autoimunitního polyglandulárního syndromu typu 2. I u Graves Basedowy tyreotoxikózy (GBTx) autoři zjišťují vyšší prevalenci deficitu 25(OH)D₃. Výraznější snížené hladiny 25(OH)D₃ se popisují zejména u recentních stadií – závažnější deficit může predikovat pozdější nástup remise. Významně nižší hodnoty 25(OH)D₃ jsou nacházeny v aktivní fázi GBTx ve srovnání s nemocnými v plné remisi. Při interpretaci těchto vztahů je diskutován v experimentu zjištěný negativní vliv vysokých hladin tyreoidálních hormonů na tvorbu aktivní formy vitaminu D v důsledku inhibice exprese genu pro vitamin D 1-α-hydroxylázu. Vyšší riziko vzniku GBTx s sebou nesou některé polymorfizmy vitamin binding protein genu a genů pro specifický buněčný receptor pro aktivní formu vitaminu D – 1,25(OH)₂D₃ (VDR) v některých populacích, klinická relevance těchto nálezů je zatím málo významná. Na benefit suplementace nízkých hladin vitaminu D u autoimunitních onemocnění štítné žlázy upozornila zatím ojedinělá prospektivní sledování. Podrobnější doporučení musí přinést dosud chybějící kontrolované, randomizované prospektivní studie.

Klíčová slova:
autoimunitní tyreoiditida – deficit vitaminu D – GB tyreotoxikóza – suplementace D vitaminem

Úvod

V současné době jsme svědky rychle se množících poznatků o vysokém výskytu deficitu vitaminu D u řady onemocnění mimo kostní systém. Možný význam tohoto zjištění je diskutován zejména u autoimunitních, onkologických onemocnění, u diabetes mellitus, dále v souvislosti s (pato)fyziologickou saturací vitaminem D pro normální vývoj plodu během těhotenství i pro postnatální vývoj, či vlivem vitaminu D na průběh stárnutí, včetně mortality a v dalších oblastech klinické medicíny.

Dosavadní literární zkušenosti naznačují, že (výrazný) deficit vitaminu D může být spojen také s častějším výskytem tyreoidální autoimunity, resp. dalších onemocnění štítné žlázy.

Patofyziologické poznámky, hormonální mechanizmus účinku vitaminu D

Pro klinické účely posouzení saturace vitaminem D je ve světě používán pouze 25(OH)D₃ (kalcidiol), který je považován za reálný ukazatel celkových zásob vitaminu D v organizmu. Hladiny 25(OH)D₃ jsou relativně stálé několik dnů až týdnů, výrazněji oscilují v závislosti na slunečním záření, méně na příjmu prekurzorů vitaminu D v potravě. Asi 99 % cirkulujícího 25(OH)D₃ je vázáno na transportní proteiny, zbylé 1 % představuje volný kalcidiol.

Pro hodnocení „normálních“ hladin 25(OH)D₃ není zatím jednoznačný konsenzus. Hladina 25(OH)D₃ > 20 ng/ml je považována jako dostatečná pro skeletální účinky, hladiny > 30 ng/ml nejsou již obvykle asociovány s negativními projevy deficitu vitaminu D mimo kostní systém. Horní hranice hladin 25(OH)D₃ z hlediska bezpečné dávky není dosud stanovena a je předmětem diskuse [1]. Nicméně se zdá, že „optimální“ bude udržovat hladiny 25(OH)D₃ v krvi vyšší, než jsou široce akceptované hladiny v souvislosti kostním metabolizmem.

Hladiny 25(OH)D₃ 60–80 nmol/l jsou spojeny ve většině validních studií s příznivým zdravotním stavem, včetně vztahu k mortalitě. Např. u více než čtvrt milionu obyvatel Kodaně během 7letého sledování byly s nejnižším rizikem úmrtí na KV onemocnění (iktus, infarkt myokardu a další) spojeny hladiny 25(OH)D₃ okolo 70 nmol/l, riziko úmrtí stoupalo výrazně s poklesem hladin (u mužů pod 50 nmol/l, u žen pod 30 nmol/l), méně výrazně i se vzestupem hladin 25(OH)D₃ nad 100 nmol/l [2].

Většina lidských buněk je schopná exprese genů pro receptor vitaminu D (VDR) i pro 1-α-hydroxylázu, jejichž prostřednictvím je 25-hydroxyvitamin D po svém vstupu do buňky dále hydroxylován za vzniku 1,25(OH)₂D (kalci­triol), představující aktivní formu vitaminu D. Tato tkáňová tvorba kalcitriolu je regulována apokrinně-parakrinními mechanizmy zajišťujícími tvorbu aktivní formy vitaminu D operativně podle aktuálních potřeb buněk. Podléhá tedy jiným regulačním mechanizmům než tvorba renální. Hladina 1,25(OH)₂D₃ v krvi má poločas pouze 4–6 hod. Nově se diskuse přiklání k názoru, že cirkulující hodnoty 1,25(OH)₂D₃ v krvi odrážejí pouze jeho tvorbu v buňkách proximálního tubulu ledviny. Předpokladem pro správné fungování periferní neskeletální složky metabolizmu vitaminu D však je dostatek prekurzoru – to je 25(OH)D₃. Jeho deficit může vést k alteraci tkáňové tvorby aktivní formy vitaminu D a následně tak negativně ovlivnit řadu buněčných a orgánových funkcí.

Biologicky aktivní 1,25(OH)₂D₃ ve vazbě na specifické jaderné receptory (VDR) penetruje do buněčného jádra. Zde vzniká s kyselinou retinovou finální komplex působící na D vitamin responzivní elementy genomu. Konečným efektem je aktivace či suprese asi 200 (500) genů, představujících asi 3–5 % lidského genomu. V této fázi funguje aktivní forma vitaminu D jako klasické jaderné hormony (tyreoidální, gluko/mineralokortikoidy a další). S ohledem na téma tohoto sdělení jsou nejdůležitější geny kódující proteiny zajišťující normální funkce imunitního systému jak v oblasti vrozené, tak získané imunity a geny kódující proteiny zajišťující buněčný růst, diferenciaci, a antiproliferační nebo antiflogistické účinky.

Chronická autoimunitní tyreoiditida

Prakticky všechna dostupná data pocházejí z průřezových studií. Autoři se většinou shodují, že autoimunitní tyreoiditida i její formy jsou asociovány s vyšším výskytem insuficientních/deficitních hladin vitaminu D 25(OH)D₃ ve srovnání se zdravými jedinci, např. [3–5]. Recentně k stejným závěrům dospěla i metaanalýza dat z vybraných relevantních studií [6], přesto, že ne ve všech 20 analyzovaných studiích byly vzaty v úvahu faktory ovlivňující hladinu 25(OH)D. Zatím nejprůkaznější výsledky přineslo vyšetření téměř 7 000 korejských žen [7]. Předností této studie je vedle velkého počtu vyšetřených i skutečnost, že při hodnocení získaných dat byl zohledněn věk, pohlaví, BMI, kouření, užívání estrogenů, sérové kalcium, sezonní variace hladin vitaminu D. Autoři prokázali signifikantní asociaci mezi prevalencí pozitivity TPO-Ab a hloubkou deficitu 25(OH)D₃: ve skupině s hladinou 25(OH)D₃ < 10 ng/ml byla pozitivita TPO-Ab ve 21,2 %, ve skupině s hladinou 10–30 ng/ml byla v 15,5 % a konečně u dobré saturace s hladinou 25(OH)D₃ > 30 ng/ml byla ve 12,6 %. Uvedené vztahy byly zjištěny však pouze u premenopauzálních žen, nikoli postmenopauzálních.

Z publikovaných průřezových studií vyplývají i některá další zajímavá zjištění. U výrazných deficitů 25(OH)D₃ je častěji zjišťována i hypofunkce štítné žlázy [8–11]. Některými autory jsou nízké hladiny 25(OH)D považovány za nezávislý faktor ovlivňující přítomnost pozitivity TPO-Ab [12,13] nebo vysokých hodnot TSH [11], jiní však tyto vztahy neprokázali [5]. Inverzní korelace mezi hladinou 25(OH)D₃ a hodnotami tyeroidálních protilátek je uváděna jako argument pro potenciální roli deficitu vitaminu D v patogenezi tyreoidální autoimunity [14].

Naše vlastní zkušenosti z vyšetření pacientů, kteří byli odesláni do Endokrinologického ústavu v Praze pro podezření na autoimunitní tyreoiditidu, plně potvrzují literární údaje. Např. z dat MUDr. M. Salátové a MUDr. M. Laburdy vyplývá, že průměrná vstupní hodnota 25(OH)D₃ u potvrzené diagnózy autoimunitní tyreoiditidy byla 11,4 ng/ml (4,4–20,2), přičemž u 84 % nemocných byly hodnoty 25(OH)D₃ < 10 ng/ml. Navíc byla u skupiny pacientů s výrazným deficitem vitaminu D (< 10 ng/ml) již v době diagnózy zjištěna v 70 % hypofunkce štítné žlázy, zatímco u skupiny nemocných s koncentracemi vitaminu 25(OH)D₃ > 10 ng/ml byla zaznamenána hypofunkce jen ve 40 %.

Také další studie přinesla zajímavé zjištění [15]. Autoři neprokázali signifikantní rozdíly ve výskytu nízkých hodnot 25(OH)D₃ u nemocných, u kterých autoimunitní endokrino­patie (včetně autoimunitní tyreoiditidy) byla součástí autoimunitního polyglandulárního syndromu typu 2 (APS 2) ve srovnání s hladinami 25(OH)D₃ imunoendokrinopatíí, které se manifestovaly se jako „single disease“.

Stávající ojedinělé informace od nemocných žen s poporodní tyreoiditidou (postpartum tyreoiditis – PPT) ukazují, že i tato forma tyreoidální autoimunity je spojena se signifikantně nižšími hladinami 25(OH)D₃ ve srovnání s kontrolními zdravými ženami po porodu [5,16]. Polští autoři zjišťovali i inverzní korelaci titrů protilátek anti TPO i anti-TGl s hladinami 25(OH)D.

Rovněž u dětí a adolescentů s autoimunitní tyreoiditidou je dle většiny literárních údajů prevalence deficitu vitaminu D signifikantně vyšší než u zdravých kontrol, např. [17], rozdíly jsou zvláště výrazné u hypotyreózních dětí [18], dokonce je popsána korelace fT₄ s hladinou 25(OH)D [18]. Nízké hladiny 25(OH)D neměly u nemocných dětí s autoimunitní tyreoiditidou vliv na vývoj do hypofunkce [18]. Rozdíly v hladinách 25(OH)D mezi dětmi s chronickou autoimunitní tyreoiditidou a zdravými dětmi jsou obvykle vyjádřeny více než u dospělé populace [19]. Hladiny 25(OH)D < 20 ng/ml jsou považovány některými autory jako kritické pro vznik asociace s autoimunitní tyreoiditidou u dětí a adolescentů [17]. Je třeba zmínit, že některým autorům se uvedené vztahy nepodařilo ale prokázat, recentně např. [20] v dětské populaci či [21] u dospělých.

Přes stále nejednoznačné výsledky studií zabývajících se asociací mezi funkčními polymorfizmy receptorů pro vitamin D (VDR) a rizikem vzniku autoimunitní tyreoiditidy je na místě zmínit metaanalýzu relevantní literatury provedenou [22]. Autoři zjistili, že kumulativní účinek polymorfizmů genů Bsml nebo Taql pro receptory vitaminu D (VDR) je u Evropanů signifikantně asociován s rizikem vzniku autoimunitní tyreoiditidy.

Gravesova-Basedowova tyreotoxikóza (TxGB)

Většina literárních dat ukazuje na vyšší výskyt deficitních hodnot 25(OH)D₃ i u této autoimunitní tyreopatie. Zvláště nízké hladiny 25(OH)D₃ jsou popisovány u recentních stadií TxGB [4,23,24]. V některých studiích výraznější deficit 25(OH)D₃ predikoval pozdější nástup remise. Dlouhodobé sledování nemocných s TxGB prokazovalo signifikantně nižší hodnoty 25(OH)D v aktivní fázi nemoci ve srovnání s fází plné remise [25]. U části nemocných byly popsány i inverzní korelace mezi hladinou 25(OH)D₃ a volumem štítné žlázy [23], resp. titry stimulujících protilátek (TRAK) [24]. Vysoké hladiny tyreoidálních hormonů během toxické fáze jsou typicky doprovázeny nízkými hladinami aktivní formy vitaminu D, 1,25(OH)₂D₃. V molekulárním mechanizmu se uplatňuje snížení exprese renální mRNA genu CYP27B1 kódujícího 1-α-hydro­xylázu nezbytnou pro hydroxylaci 25(OH)D, resp. tvorbu aktivní formy 1,25(OH)₂D. Při snížení transkripce genu CYP27B1 se uplatňují ale i další molekulární interakce [26]. Vyšší riziko vzniku TxGB sebou nesou některé polymorfizmy genů kódujících specifický buněčný receptor pro aktivní formu vitaminu D – 1,25(OH)₂D₃. Byly zjištěny v některých populacích např. v německé, egyptské a polské, naopak v srbské populaci ne [27–29]. Pro výrazné populační rozdíly v distribuci jednotlivých rizikových polymorfizmů, včetně odlišností v jejich asociaci k TxGB, je klinická relevance těchto nálezů zatím jen málo významná.

Pro úvahy o vztahu vitaminu D a tyreoidální autoimunity jsou zajímavá data z několika intervenčních studií ukazujících na benefit suplementace vitaminem D. V polské studii podávání 2 000–4 000 IU vitaminu D nekojícím pacientkám s poporodní tyreoiditidou (PPT) vedlo k poklesu titrů anti-TPO, účinek byl výraznější u žen s deficitem vitaminu D [16]. V otevřené randomizované kontrolované indické studii vedlo 3měsíční podávání vitaminu D k poklesu titru anti-TPO u nemocných s autoimunitní tyreoiditidou, signifikantního snížení bylo dosaženo ale pouze u nemocných s TSH ≤ 10 mIU/l [12].

Diskuse a zavěr

Z patofyziologického hlediska představuje tyreoidální autoimunita a její formy orgánově specifické autoimunitní onemocnění. Klíčovou roli při vzniku a vývoji autoimunitního procesu hraje geneticky podmíněná aberantní exprese HLA DR a dalších antigenů na povrchu tyreocytů, a tím je činí vnímavými pro autoimunitní atak.

Makrofágy, dendritické buňky, monocyty, T-lymfocyty a B-lymfocyty exprimují gen CYP27B1 kódující tvorbu 1-α-hydroxylázy nutnou pro tvorbu aktivní formy vitaminu D, exprimují i geny pro tvorbu receptoru vitaminu D (VDR). Jak jsme již uvedli, aktivní forma 1,25(OH)D ovlivňuje v jádře buňky aktivaci či supresi genů významně ovlivňujících funkcí imunitního systému. Účinek 1,25(OH)₂D₃ jako imunomodulátoru je unikátní v tom, že ovlivňuje funkce nejen T-lymfocytů, ale i antigen prezentujících buněk.

Nízké hladiny vitaminu 25(OH)D₃ jsou asociovány se zvýšeným rizikem vzniku různých autoimunitních onemocnění, jako diabetes mellitus 1. typu, Crohnova choroba, reumatoidní artritida, systémový lupus erythematodes, roztroušená skleróza a další [30]. Možnou roli vitaminu D v patogeneze tyreoidální autoimunity se zabývají např. [8,31–34].

Klinická data o vztahu hladiny vitaminu 25(OH)D₃ a tyreoidální autoimunity pocházejí prakticky pouze z observačních a průřezových studií. Jejich interpretaci komplikuje řada metodických problémů: malý počet vyšetřených, nerespektování sezonního kolísání hladin vitaminu D, různé analytické metody, nestejné definice deficitu/insuficience vitaminu D, etnické odlišnosti zejména v mimoevropských studiích, věková heterogenita souborů, lékové interakce, hormonální stav, kouření a další faktory ovlivňující metabolizmus vitaminu D. Podrobně se tomuto tématu věnují ve svém extenzivním review založeném na citacích z databáze PubMed [35].

Přesto se většina autorů domnívá, že existující epidemiologická, experimentální i klinická data dostatečně podporují ideu o účasti vitaminu D při vzniku a vývoji tyreoidální autoimunity a jejích forem. Na roli nedostatečného imunomodulačního vlivu deficitních hodnot vitaminu D, např. na snížení aktivity makrofágů i dendritických buněk vedoucí k zvýšené prezentaci autoantigenů, nebo na tvorbu prozánětlivých cytokinů a cytodestrukčních Th1 lymfocytů, můžeme usuzovat zejména v kontextu experimentálních dat.

Na základě vlastních klinických zkušeností i literárních údajů lze předpokládat, že nízké hladiny 25(OH)D₃ se budou vyskytovat u většiny nemocných s autoimunitním onemocněním štítné žlázy, potažmo i u jiných imuno(endokrino)patií a řady dalších onemocnění. Namístě je proto praktická otázka, zda a jak na tuto situaci v běžné klinické praxi reagovat. Specifický efekt farmakologické intervence nízkých hladin vitaminu D u autoimunitních tyreopatií prokázalo několik prospektivních sledování, ve 2 studiích autoři popisují příznivý vliv na autoimunitní laboratorní markery (pokles titrů anti-TPO [12,16]), ve třetí studii podávání D vitaminu vedlo k zlepšení laboratorního i klinického stavu u pacientky s TxGB [36].

Zatím chybí ale intervenční studie zaměřené na otázky, jako je forma vitaminu D, délka intervence, velikost dávky, výběr vhodných ukazatelů pro sledování a hodnocení účinků na aktivitu autoimunitního procesu, vedlejší účinky a další. Je zřejmé, že odpovědi přinese až cílený klinicko-experimentální výzkum.

I za této situace bychom však měli našim pacientům nabídnout substituci deficitních hodnot vitaminu D [37]. V probíhající diskusi se zdá, že „optimální“ hladiny 25(OH)D₃ v krvi se pohybují mezi 60–80 nmol/l [38], ve většině validních studií jsou spojeny s příznivým zdravotním stavem. Tyto hladiny by měl zajistit u většiny dospělých denní příjem 800 IU vitaminu D₃ (cholekalciferol) [38]. Novější data ukazují, že nejen nízké, ale i vysoké hodnoty 25(OH)D₃ mohou být spojeny se zdravotními riziky [39]. Z rozsáhlé literatury uveďme jako příklad již zmíněnou mortalitní studii [2] nebo endokrinologickou studii zabývající se hypogonadizmem [40].

Podpořeno MZ ČR – RVO (Endokrinologický ústav – EÚ, 00023761).

prof. MUDr. Karel Vondra, DrSc.

kvondra@endo.cz

Endokrinologický ústav, Praha

www.endo.cz

Doručeno do redakce 31. 8. 2016

Přijato po recenzi 6. 9. 2016