Vitamin D a aortální stenóza

Overview

Aortální stenóza je 3. nejčastější kardiovaskulární onemocnění a nejčastěji operovaná chlopenní vada v rozvinutých zemích. Hlavním rysem patogeneze aortální stenózy je aktivní progresivní kalcifikace cípů, která omezuje jejich hybnost a způsobuje obstrukci transaortálního průtoku. Dysregulace systémového kalciumfosfátového metabolizmu spojená s nízkou hladinou vitaminu D je možným rizikovým faktorem aortální stenózy i u pacientů se zachovanou funkcí ledvin. Tato hypotéza vyžaduje další ověření v klinických studiích i experimentu.

Klíčová slova:
kalcifikace aortální chlopně – vitamin D – aortální stenóza

Předneseno na odborném pracovním setkání Vitamin D (projekt OPVK CZ 1.07/2.3.00/09.0182), konaném dne 22. června 2011 v Plzni a organizovaném LF UK a FN Plzeň ve spolupráci s Českou společností klinické biochemie České lékařské společnosti J. E. Purkyně, sekcí imunoanalýzy České společnosti nukleární medicíny České lékařské společnosti J. E. Purkyně a Endokrinologickým ústavem Praha

Aortální stenóza je po ischemické chorobě srdeční a hypertenzi 3. nejčastějším kardiovaskulárním onemocněním a nejčastěji operovanou chlopenní vadou v rozvinutých zemích. Postihuje 2–3 % osob nad 65 let a prevalence tohoto onemocnění dále stoupá s věkem [1]. S prodlužováním věku v Evropě navíc narůstá i počet pacientů s touto vadou. Přitom dosud neznáme žádný způsob, jak progresi aortální stenózy ovlivnit, a jedinou možností léčby zůstává náhrada chlopně nebo implantace protézy v terminálním stadiu vady.

Patogeneze aortální stenózy je aktivní, regulovaný, a tedy potenciálně modifikovatelný děj, který probíhá ve 2 stadiích: počáteční je charakterizováno neobstrukčním ztluštěním, tzv. sklerózou aortální chlopně. Pouze asi u 2,5 % těchto pacientů přechází postižení chlopně do dalšího stadia, jimž je progresivní kalcifikace cípů, která omezuje jejich hybnost a způsobuje významnou obstrukci transaortálního průtoku [2].

V počátečním stadiu vykazují změny na aortální chlopni řadu znaků shodných s aterosklerózou, se kterou navíc sdílejí i hlavní rizikové faktory [3,4]. Proto byla jako první zvažována možnost farmakologického ovlivnění aortální stenózy statiny. Asociace statinů s pomalejší progresí vady byla nalezena v několika retrospektivních analýzách. Celkem 3 intervenční randomizované kontrolované studie však následně tento účinek statinů nepotvrdily [5–7].

Uvedená fakta poukazují na intenzivní potřebu věnovat se dále studiu rizikových faktorů aktivní kalcifikace aortální chlopně a možnostem jejího medikamentózního ovlivnění. V posledních 15 letech byla velká pozornost věnována tzv. kalcifikačnímu paradoxu, tj. nálezu inverzní asociace mezi vaskulárními kalcifikacemi a sníženou kostní denzitou nebo poruchou mineralizace kosti [8], pozorovanému zejména u osteoporózy a chronického selhání ledvin. Úsilí věnované vysvětlení tohoto paradoxu může mít zásadní význam nejen ve vztahu ke koronární nemoci, ale i k aortální stenóze, v jejíž patogenezi hraje kalcifikace dominantní roli. Jak prokázali Rajamannan et al, vývoj valvulární kalcifikace je proces příbuzný tvorbě kosti, kdy myofibroblasty ve tkáni chlopně nabývají osteo­blastický fenotyp [9]. V excidovaných stenotických chlopních se v 13 % nachází zralá lamelární kost [10], oblasti enchondrální osifikace, ojediněle pletivová kost (obr. 1 a 2) a mikrofraktury kostní tkáně se známkami hojení a neo­angiogeneze. Buněčnou složku tvoří kromě osteoblastů také osteoklasty a hematopoetické buňky.

Hypoteticky lze tedy předpokládat i význam dysregulace vitaminu D a parathormonu (PTH) v patogenezi aortální stenózy a tímto tématem se zabývalo několik prací genetických i klinických. Z genetických studií jako první Ortlepp et al roku 2001 prokázali, že polymorfizmus receptorů pro vitamin D predisponuje ke vzniku aortální stenózy [11]. V německé práci Schmitze et al [12] z roku 2009 byla zjištěna statisticky významně vyšší prevalence PTH AA genotypu u pacientů s aortální stenózou, polymorfizmus genu pro receptor vitaminu D vykazoval pozitivní trend, statistická významnost prokázána nebyla.

Kardiovaskulární kalcifikace jsou dominantním rysem vysoké kardiovaskulární mortality pacientů s chronickým selháním ledvin. Kalcifikace chlopní se nacházejí u 1/2 dialyzovaných pacientů [13]. U dialyzovaných pacientů s aortálními kalcifikacemi byla zjištěna rychlejší progrese k aortální stenóze a vyšší hladina intaktního PTH (iPTH) než u dialyzovaných bez kalcifikací [14]. Nejvýznamnějším rizikovým faktorem kalcifikace u těchto pacientů je patrně hyperfosfatemie, která podporuje osteoblastickou transformaci myofibroblastů v chlopni a mohla by být spojením mezi kalcifikací chlopní a funkcí ledvin: asociace hladiny fosfátu s kalcifikacemi byla nalezena i v predialyzačním stadiu [15]. Asociace vyšších hladin fosfátu v rozmezí normálu s neobstrukční kalcifikací aortální chlopně byla prokázána i u pacientů se zachovanou funkcí ledvin v recentní průřezové analýze 1 938 účastníků Cardiovascular Health Study, což byla prospektivní populační studie starších osob (nad 65 let) [16].

V naší prospektivní průřezové analýze 223 pacientů průměrného věku 70 let se stenózou nebo sklerózou aortální chlopně na pozadí pokročilé aterosklerózy a se zachovanou funkcí ledvin jsme jako první zjistili asociaci nižší hladiny vitaminu D (25-hydroxyvitaminu D, kalcidiolu) a vyšší hladiny sérového iPTH s aortální stenózou [17]. Tato asociace zůstala významná i po adjustaci na věk, pohlaví, hladinu C-reaktivního proteinu, index tělesné hmotnosti a clearance kreatininu. Hladina vitaminu D klesá s věkem a u více než 1/2 starších Evropanů dosahuje hranic pro insuficienci ­(25–50 nmol/l) [18]. V naší studii mělo insuficienci nebo přímo deficienci (< 25 nmol/l) vitaminu D 59 % pacientů s aortální stenózou a 46 % pacientů s aortální sklerózou, v obou skupinách přitom korelovaly hladiny vitaminu D negativně s hladinou iPTH. Většina pacientů v obou skupinách měla hladinu iPTH v širokém rozmezí udávaných normálních hodnot. Nezjistili jsme významné rozdíly v hladině neionizovaného kalcia a hladině fosfátů, pacienti s aortální stenózou měli však statisticky významně vyšší 24hodinový odpad fosfátu do moči oproti těm s neobstrukční aortální sklerózou, což může ukazovat směrem k vyššímu obratu kalcia u pacientů s aortální stenózou. Dle očekávání jsme nezaznamenali významné ovlivnění tak vitálního parametru, jakým je hladina ionizovaného kalcia, a obě skupiny se také nelišily v hladině kalcitriolu.

Ačkoli jsme v metodice věnovali maximální pozornost faktorům, které mohly ovlivnit stanovení, jako je vliv denní doby i ročního období, musíme být v hodnocení těchto výsledků samozřejmě velmi opatrní. Průřezové stanovení iPTH a hladiny vitaminu D neumožňuje činit závěry o příčinném vztahu, trvání či stabilitě nálezu. V analýze Cardiovascular Health Study recentně [16] nebyla nalezena asociace hladiny vitaminu D ani iPTH s neobstrukční sklerózou aortální chlopně, avšak tato analýza nezahrnovala pacienty s kalcifikovanou aortální stenózou.

Námi zjištěná asociace hladiny iPTH a vitaminu D s kalcifikací aortální chlopně není jistě akutně klinicky podstatná, možný význam u natolik dlouhodobého procesu, jakým je patogeneze aortální stenózy, však nelze vyloučit.

Domníváme se proto, že hypotéza dysregulace systémového kalciumfosfátového metabolizmu a role nízké hladiny vitaminu D jako rizikového faktoru progrese aortální stenózy si zasluhují další pozornost a ověření své platnosti v prospektivní studii.

Podpořeno projektem (Ministerstva zdravotnictví) koncepčního rozvoje výzkumné organizace 00064203 (FN Motol).

doc. MUDr. Kateřina Linhartová, Ph.D.

www.fnmotol.cz

e-mail: linhartkaterina@seznam.cz

Doručeno do redakce: 30. 9. 2011