Niektoré markery srdcového a renálneho zlyhávania u seniorov so sepsou

Overview

Sepsa je život ohrozujúci stav s orgánovou dysfunkciou a dysregulovanou odpoveďou organizmu na infekčné agens. Incidencia v Európe je 3,4 milióna prípadov každý rok. Mortalita je vysoká a má 2 vrcholy – u detí vo veku do 5 rokov a u seniorov. Analyzovali sme 65-ročných a starších pacientov so sepsou (n = 32). Zamerali sme sa na vzájomný vzťah kardiálnych
(NT-proBNP a troponín) a renálnych (urea a kreatinín) ukazovateľov v časovom rámci
prvých 72 hodín od stanovenia diagnózy sepsy. Vychádzali sme z predpokladu, že srdce a obličky nie sú dve oddelené nádoby, ale sú skôr dva kodominantné permanentne prepojené elementy. Súvislosti sme sledovali v 2 rovinách a to v rámci kardiorenálnych interakcií a pri kardiorenoinflamatórnom komplexe. Preukázal sa pozitívny vzťah medzi markermi v oboch týchto rovinách, avšak ich prepojenie nebolo fixné, ale dynamicky sa meniace, pričom ako rozhodujúci časový rámec vyšiel horizont prvých 24 hodín. To podporuje koncept kardiorenálneho syndrómu (KRS) 5. typu ako dynamického ochorenia. Hoci pribúdajú údaje o stúpajúcej incidencii latentného chronického postihnutia srdca aj obličiek, ostáva otvorená otázka, či KRS 5. typu je samostatnou nozologickou jednotkou, alebo je subtypom KRS 1. či 3. typu.

Klíčová slova:

sepsa – kardiálne – renálne a zápalové laboratórne markery – čas

Úvod

Sepsa je život ohrozujúci stav s orgánovou dysfunkciou a dysregulovanou odpoveďou organizmu na infekčné agens. Ide o ochorenie s vysokou incidenciou – v Európe sa ročne objavuje približne 3,4 milióna prípadov. Zároveň je to veľmi závažný stav s vysokou 30- a 90-dňovou mortalitou: 24,4 %, resp. 32,2 %.⁽¹⁾ Postihuje všetky vekové skupiny, pričom detekovateľné sú 2 vrcholy – deti do 5 rokov a seniori.⁽²⁾ Sepsa môže postihnúť ktorýkoľvek orgán a zasiahnuť akýkoľvek orgánový systém. V našej práci sme sa zamerali na mieru postihnutia kardiovaskulárneho systému (KVS) a obličiek pri sepse s prihliadnutím na koncept kardiorenálneho syndrómu 5. typu.⁽³⁾ Cieľom bolo posúdiť možnosti včasnej diagnostiky dysfunkcie KVS a obličiek, postupný vývoj ochorenia počas prvých 72 hodín – tento interval sa považuje za zlomový z hľadiska prežitia aj dlhodobej prognózy.⁽⁴⁾

Pacienti a metódy

Retrospektívne sme analyzovali všetkých 65-ročných a starších pacientov, ktorí boli hospitalizovaní so sepsou na II. internej klinike FNsP FDR v Banskej Bystrici od mája do augusta 2023 a nenapĺňali exklúzne kritériá (pacienti v chronickom hemodialyzačnom [HD] programe, s chronickým srdcovým zlyhávaním [SZ] s ejekčnou frakciou ľavej komory [EF ĽK] < 35 %, s aktívnym alebo terminálnym onkologickým ochorením, v terminálnom štádiu renálneho alebo kardiálneho ochorenia). Išlo o 32 pacientov (18 žien a 14 mužov) priemerného veku 77 rokov (od 65 do 89 rokov). Zdroje sepsy boli nasledovné: uropoetický systém (14 pacientov), pneumónia (6 pacientov), infekcie mäkkých tkanív a žlčových ciest (po traja pacienti), 6 neidentifikovaných zdrojov. Perhospitalizačne zomrelo 9 pacientov (mortalita 28,1 %).

Sledovali sme koncentrácie šiestich parametrov v sére – urey, kreatinínu, C-reaktívneho proteínu (CRP), prokalcitonínu, N-terminálneho prohormónu mozgového natriuretického peptidu (NT-proBNP) a troponínu – ide o parametre, ktoré sa zvyknú za takejto situácie sledovať štandardne.⁽⁵⁾ Vyšetrenia boli vykonané prístrojmi Beckman Coulter, použitá bola chemiluminiscensia pri troponíne I a elektrochemiluminiscensia u NT-proBNP
a prokalcitoníne, urea a kreatinín boli stanovené enzymaticky, CRP imunoturbidimetriou. Koncentráciu uvedených látok sme sledovali v troch časoch – „nula“ (v intervale do 2 hodín od vyslovenia vysokej suspekcie alebo preukázania sepsy), po 24 hodinách a po 72 hodinách. Následne sme analyzovali vzťah kreatininémie a ostatných piatich sledovaných parametrov. Kreatininémiu sme zaklasifikovali do štyroch skupín – 1. < 100 µmol/l, 2. 100–199 µmol/l, 3. 200–299 µmol/l, 4. ≥ 300 µmol/l. Na štatistické hodnotenie sme použili analýzu rozptylu (ANOVA) s jej variabilitou, F-štatistikou a p-hodnotou.⁽⁶⁾ Za štatisticky významné sme považovali p ≤ 0,05.

Výsledky

V čase „nula“ sme preukázali signifikantný vzťah kreatininémie s ureou, prokalcitonínom a NT-proBNP, nie však s troponinémiou a CRP (obr. 1).

Po 24 hodinách od začiatku inzultu sme preukázali signifikantný vzťah kreatininémie s ureou a CRP, nie však s prokalcitonínom a NT-proBNP, pretrvával nesignifikantný vzťah k troponinémii (obr. 2).

Po 72 hodinách od diagnostikovania sepsy a začatia jej liečby ostal signifikantný vzťah kreatininémie a urey, s ostatnými sledovanými parametrami už kreatininémia nemala štatisticky významný vzťah.

Diskusia

V našej štúdii sme uplatnili 3 exklúzne kritériá – EF ĽK menej ako 35 %, zaradenie do chronického HD programu a terminálnu fázu kardiálneho, renálneho alebo onkologického ochorenia.

Našim cieľom bolo, aby sme zachytili vplyv aj minimálnej odchýlky renálnej funkcie v teréne sepsy na celkový stav a prognózu pacientov.⁽⁷⁾

Medzi najčastejšie príčiny hospitalizácie vo vyššom veku patrí chronické SZ. U seniorov vzhľadom k ich polymorbidite je jeho diagnostika často náročná. V súčasnosti je z ponuky laboratórneho panelu najpoužívanejším a jediným rutinne dostupným markerom NT-proBNP.⁽⁸⁾ Druhým široko rozšíreným biochemickým testom využívaným v kardiológii je troponín. Jeho prínos spočíva skôr v predikcii prognózy a potencionálnych komplikácií SZ než pri jeho samotnej diagnostike.⁽⁹⁾ So sepsou sú neoddeliteľne spojené dva markery – CRP a prokalcitonín. V tejto práci sme sa zamerali na ich tvorbu z časového hľadiska. CRP sa tvorí priemerne 24–72 hodín od počiatku inzultu⁽¹⁰⁾ a prokalcitonín 6–12 hodín od začiatku klinických príznakov.⁽¹¹⁾

Čas zohráva pri sepse, obzvlášť u seniorov, významnú úlohu. Z typického východiskového stavu „imunosenescencia a inflammageing“ sa prechádza do štádia imunoparalýzy (v búrlivom období prvých 48 hodín sepsy), ktorá podporuje riziko demarkovania silentnej kardiálnej alebo renálnej insuficiencie. Odporúčania podľa Surviving sepsis campaign, vychádzajúce zo sumarizácie klinických štúdií, toto dramatické obdobie delia na 3 časové zóny („0, 24 a 72 hodín“). Tieto odporúčania hovoria o „včasnej fáze“, kedy je absolútne rozhodujúca neodkladná intervencia (do 1–3 hodín od počiatku septického inzultu), nasleduje interval 12–24 hodín (sleduje sa prvotná odozva na liečbu a realizujú sa nevyhnutné opatrenia – v našej štúdii „čas 24“) a potom štádium rozhodovania o ďalšom postupe a zhodnocovanie prognózy (po 72 hodinách).

Vychádzali sme z predpokladu, že srdce a obličky nie sú dve oddelené nádoby, ale sú skôr dva kodominantné permanentne prepojené elementy fungujúce vo vzájomnej symbióze. Preto nás zaujímal ich vzájomný vzťah v podmienkach septického stavu. Hodnotili sme kardiorenálne interakcie z dvoch uhlov. Prvým bola samostatná interakcia srdca a obličiek a druhým analýza prepojenia markerov obličiek, srdca a zápalu.

Pozitívne sa preukázal súvis medzi kreatininémiou a NT-proBNP v „čase 0“. Nepreukázal sa „vzťah“ troponinémie k obličkovým ukazovateľom, aj keď literatúra uvádza eleváciu jeho hodnôt pri renálnej insuficiencií.⁽¹²⁾ V čase „24“ a „72“ sme nedokázali signifikantný vzťah medzi kreatininémiou a kardiálnymi markermi.

Pri uvažovaní o už publikovaných dátach sme si kládli jednoduchú otázku – kedy môžeme hovoriť o KRS 5. typu. Ten je arbitrárne definovaný simultánnym postihnutím srdca a obličiek uniformným inzultom – sepsou. V čase „0“ sa ukázala závislosť medzi 3 faktormi – kreatininémiou, NT-proBNP a prokalcitoninémiou. Patofyziologickým podkladom tohto „tanca štyroch“(sepsa, kreatininémia, NT-proBNP, prokalcitoninémia) je s najväčšou pravdepodobnosťou syntéza prokalcitonínu včasne pri generalizácii infekcie v organizme, čím je vyvolaná nielen imunitná, ale aj kardiorenálna kaskáda.^{(13, 14)} Ešte nie je plne objasnený vzťah kreatininémie a prokalcitoninémie, no jeho význam v predikcii rozvoja sepsy so septickým šokom sa ukazuje ako nevýťažný.⁽¹⁵⁾

V čase „24“ závislosť medzi kreatininémiou a NT-proBNP vymizla a objavil sa vzťah medzi kreatininémiou a CRP. V čase „72“ už bola prítomná výrazná diskontinuita medzi zápalovými, kardiálnymi a renálnymi ukazovateľmi.

O KRS 5. typu by sme teda mohli hovoriť hneď v úvode, kedy dochádza k prepojeniu týchto troch elementov. Toto tvrdenie je podporené aktuálnym vnímaním sepsy ako dynamického ochorenia s maximálnym dôrazom na možnosť komplikácií v priebehu prvých niekoľkých hodín. Protiargumentom tejto hypotézy je vzťahový rozkol medzi kardiálnymi, renálnymi a inflamatórnymi ukazovateľmi v čase „24“, kedy sa dá hovoriť o pretrvávajúcom vzťahu zápalu (CRP) a obličiek (kreatinín). Tento jav možno vysvetliť dvoma okolnosťami. Jednak časovo neustáleným odberom NT-proBNP definujúcim „čas 0“ – preto jeho správanie „v čase 24“ nemusí byť do časového okna lokalizované presne, jednak predpokladaným poklesom prokalcitoninémie. Interakciám kreatininémie,
NT-proBNP a prokalcitoninémie stále úplne nerozumieme, a to ani z pohľadu času, ani intenzity závislosti. Na základe našich rozsahom obmedzených dát by sme mohli vysloviť predpoklad, že urea a troponinémia by mohli zohrávať nemalú úlohu v stratifikácií obličkovej a srdcovej nedostatočnosti a prispievať k hodnoteniu prognózy, avšak v rámci diagnostiky KRS 5. typu zohrajú zrejme len minoritnú úlohu.⁽¹⁶⁾

Za zreteľnú limitáciu našich zistení považujeme početnosť skúmaného súboru, hoci súbory pacientov so sepsou nebývajú mimoriadne početné ani v iných štúdiách.

Ani podľa tvorcu nomenklatúry kardiorenálnych syndrómov, profesora Claudia Ronca, nie je táto konštrukcia ideálna a všeobecne uplatniteľná. Z našich zistení nám vyplynula otázka, či máme hovoriť o KRS 5. typu, alebo ide skôr o typ 1 alebo 3. Toto zvažovanie podporuje aj nejednoznačná poznatková báza o dôkazoch uniformného poškodenia myokardu a obličiek počas septického inzultu (priamo mikrobiálnymi štruktúrami alebo nepriamo prostredníctvom ich produktov), ale aj pribúdajúce štúdie preukazujúce rastúcu a častokrát latentne prebiehajúce a nediagnostikované chronické ochorenie srdca a obličiek, osobitne vo vyššom veku.^{(17, 18)}
Nevieme teda spoľahlivo povedať, či sepsa bola primárny podnet vyvolávajúci srdcovú a obličkovú insuficienciu, alebo sa táto nedostatočnosť pri extrémnej záťaži organizmu sepsou len manifestovala. Nateraz sa domnievame, že by sme pri sepse skôr mohli hovoriť o 1. type KRS. Našimi konkrétnymi zisteniami by sme chceli prispieť do diskusie o tom, kedy a či vôbec môžeme hovoriť o KRS 5. typu ako o samostatnej jednotke. Rovnako ako pri diagnostike izolovaných srdcových a obličkových chorôb, aj pri KRS sú laboratórne testy s najväčšou pravdepodobnosťou len podporným elementom. Možným aditívnym nástrojom schopným dotvoriť komplexnosť obrazu KRS interakcií je neinvazívne spektrum diagnostických modalít (echokardiografia, abdominálna ultrasonografia so zameraním na renálne artérie), kritériá a rámec ich využitia sú však zatiaľ len v pracovnej rovine. ¡

Korešpondenčná adresa: MUDr. David Čmejrek Kardiocentrum SUSCCH Cesta k nemocnici 1 974 01 Banská Bystrica e-mail: cmejro@gmail.com