QT interval a náhla smrť seniorov počas hospitalizácie

Overview

Syndróm predĺženého QT intervalu (LQT) a rozvoj komorovej tachykardie typu torsades de pointes (TdP) sú nezanedbateľnou príčinou náhlej srdcovej smrti. LQT je zároveň nezávislým rizikovým faktorom celkovej aj kardiovaskulárnej mortality. Najmä u seniorov často dochádza ku kumulácii faktorov favorizujúcich predĺženie QT intervalu. Cieľom našej práce bolo zistiť rizikový profil pre prolongáciu korigovaného QT intervalu (QTc) u seniorov s náhlym nevysvetleným perhospitalizačným úmrtím. V roku 2018 sme na našom pracovisku identifikovali 20 takých prípadov. Analyzovali sme posledný QT interval pred smrťou a viaceré relevantné rizikové faktory LQT. Predĺženie QTc intervalu bolo veľmi frekventované: v 60 % pacientov a klinicky signifikantné predĺženie > 500 ms v 20 %. Zistili sme istú koreláciu medzi dĺžkou QTc intervalu a hypokalciémiou (p = 0,552; ns), slabšie korelovala klesajúca glykémia (p = 0,382; ns), de facto nekoreloval celkový počet užitých rizikových liečiv (p = 0,134; ns). Každý pacient však užíval aspoň jedno „LQT rizikové“ liečivo a takých liečiv sa v súbore vyskytlo 17. Napriek nepitvanosti a absencii zdokumentovania terminálnej TdP predpokladáme, že viacerí z pacientov mohli zomrieť v dôsledku TdP. V klinickej praxi je relevantné identifikovať predĺženie QTc intervalu a znižovať riziká LQT/TdP.

Klíčová slova:

QT interval – polymorbidita – náhlá smrt – geriatria – torsades de pointes

Východiská a cieľ práce

Aj keď sa meranie QT intervalu zdá byť jednoduchým úkonom, v reálnom živote naráža na viaceré úskalia: často sa nemeria/nereflektuje, môže dôjsť k nesprávnemu identifikovaniu jeho hraníc,⁽¹⁾ elektrokardiografickým (EKG) prístrojom určené QT môže byť nepresné (typicky pri artefaktoch).⁽²⁾ Dĺžka QT intervalu na EKG krivke zodpovedá času elektrickej aktivity komorového myokardu (teda jeho depolarizácii a repolarizácii).⁽³⁾ „Normálne“ hodnoty dĺžky QT intervalu sa v literatúre rôznia, väčšina autorov sa zhoduje na rozdielnych referenčných hodnotách pre ženy (360–460 ms pri srdcovej frekvencii 60 za minútu) a pre mužov (350–450 ms pri srdcovej frekvencii 60 za minútu).⁽⁴⁾

Pretože trvanie QT intervalu inverzne závisí od srdcovej frekvencie, na správnu interpretáciu QT intervalu je nevyhnutné nameranú hodnotu QT intervalu prepočítať na tzv. korigované QT (QTc). Na to sa používajú viaceré konverzné vzorce, z ktorých je v praxi najpoužívanejší Bazettov.⁽³⁾ O klinicky signifikantnom predĺžení QT intervalu (severe QT prolongation – SQTP) hovoríme pri QTc > 500 ms, bez ohľadu na pohlavie.⁽⁵⁾

Patofyziologicky kľúčovou charakteristikou QT intervalu je, že odráža i dĺžku repolarizácie, a tým aj trvanie relatívnej refraktérnej fázy vzrušivosti myokardu. Pri jej predlžovaní sa zvyšuje šanca, že viacerými mechanizmami môže dôjsť k spusteniu polymorfnej komorovej tachykardie typu torsades de pointes (TdP), ktorá je jednou z významných príčin náhlej srdcovej smrti (NSS).⁽⁶⁾

Preto neprekvapuje, že s cieľom minimalizovať riziko TdP a NSS je už desať-
ročia citeľná intenzívna snaha identifikovať rizikové faktory (RF) predlžujúce QTc.⁽⁷⁾ Známe sú geneticky podmienené formy syndrómu predĺženého QT intervalu (LQT).⁽⁸⁾ QTc sa predlžuje aj vekom,⁽⁹⁾ dlhší QT interval je u žien,⁽¹⁰⁾ nepochybuje sa o efekte hypokaliémie⁽¹¹⁾ a hypokalciémie.⁽¹²⁾ Opísaný bol aj súvis LQTS s hypomagnéziémiou,⁽¹³⁾ hypoglykémiou,⁽¹⁴⁾ hypotermiou, hypotyreózou,⁽¹⁵⁾ asociácia bola pozorovaná aj pri stavoch s intrakraniálnou hypertenziou. Štrukturálne a funkčné patológie myokardu sú samostatnými RF LQTS – uvádza sa akútny aj prekonaný infarkt myokardu, srdcové zlyhávanie, fibrilácia predsiení, hypertrofia myokardu, bradykardie.⁽¹⁶⁾ Za osobitnú kategóriu RF sa považuje liekmi indukovaná QT prolongácia. Všeobecne uznávanou autoritou v oblasti klasifikácie liečiv vo vzťahu k ich schopnosti predlžovať QTc a/alebo zvýšiť riziko TdP je zoznam Arizonského centra pre edukáciu a výskum liečiv (Arizona Center for Education and Research on Therapeutics – AzCERT), ktorý je akreditovaný svetovo akceptovanou autoritou (FDA). Databáza tohto centra je kontinuálne aktualizovaná a liečivá sú neustále prehodnocované a triedené do troch tried rizikovosti vo vzťahu k TdP a LQTS.⁽¹⁷⁾ Niektoré pre geriatrickú a internistickú prax relevantné liečivá z databázy AzCERT a definície tried rizikovosti zhŕňame v tabuľke 1. Mechanizmy, akými liečivá predlžujú QTc, sú rôzne a v posledných rokoch sú predmetom výrazného záujmu.⁽¹⁸⁾

Prolongácia QT je aj bez TdP nezávislým RF kardiovaskulárnej i celkovej mortality aj u seniorov.⁽¹⁹⁾

Cieľom tejto práce bolo zistiť frekvenciu RF predĺženia QTc intervalu a analyzovať ich u seniorov, ktorí perhospitalizačne náhle zomreli bez bezprostredných varovných príznakov alebo bez zjavnej/jednoducho vysvetliteľnej príčiny smrti.

Súbor pacientov a metodika

Spomedzi 1273 hospitalizačných 65-ročných a starších pacientov na našom pracovisku od 1. 1. 2018 do 31. 12. 2018 sme vybrali tie prípady, ktoré sa skončili úmrtím, pričom v správe o úmrtí bolo ako bezprostredná príčina smrti uvedené buď „náhle úmrtie“, alebo „kardiorespiračné zlyhanie“ s epikritickým konštatovaním, že exitus nastal bez bezprostredných varovných príznakov. Inkludovaní pacienti museli byť bez známeho ochorenia v terminálnom štádiu, bez vazopresorickej podpory, bez intubácie a umelej pľúcnej ventilácie. Takto vznikol súbor 20 pacientov, z nich bolo 10 žien, priemerný vek pacientov bol 77,2 (smerodajná odchýlka – SD ± 7,4) roka. Hypotermiou ani intrakraniálnou hypertenziou netrpel nikto v súbore. Čo do dĺžky hospitalizácie išlo v zásade o dve podskupiny. Buď bola hospitalizácia dlhšia (viacdňová), počas ktorej sa podarilo zdravotný stav pacientov prechodne stabilizovať, no neskôr došlo k náhlemu zvratu ad peius. Druhú skupinu tvorili pacienti hospitalizovaní najdlhšie 24 hodín. Priemerná, mediánna dĺžka hospitalizácie a modus dĺžky hospitalizácie boli 6,0; 4,5 a 1,0 deň.

Z posledného EKG záznamu pred smrťou sme manuálne zmerali QT a vypočítali QTc podľa Bazettovho vzorca. Za LQT sme považovali QTc interval > 450 ms u mužov a > 460 ms u žien, za SQTP QTc interval > 500 ms. Hodnotili sme QT prolongujúcu medikáciu (pri úmrtiach do 24 hodín od prijatia sme za relevantnú liečbu okrem perhospitalizačnej považovali aj tú, ktorá bola anamnesticky uvedená pri prijatí), poslednú kaliémiu, kalciémiu, glykémiu a 11 relevantných komorbidít (podľa diagnostického záveru v správe o úmrtí), ktoré sú uvedené v tabuľke 5.

Na štatistické spracovanie sme použili deskriptívne parametre (priemery, podiel), nepárový T test, korelácie sme stanovovali neparametrickým poradovým korelačným testom – Spearmanovým korelačným koeficientom.

Výsledky

QTc intervaly podľa pohlavia, počty a podiely pacientov s LQT a SQTP uvádzame v tabuľke 2. LQT sme zistili u 60 % a SQTP u 20 % pacientov. Ženy mali QTc paradoxne zreteľne kratšie ako muži (aj keď pri malej početnosti súboru nesignifikantne, p = 0,249).

Pacienti užívali priemerne 2,9 (SD ± 1,1) QTc prolongujúceho liečiva, najväčší počet takýchto liečiv u jedného seniora bol 5. Všetci pacienti v súbore mali v liečbe aspoň jeden QTc prolongujúci medikament. Údaje o užívaní QTc prolongujúcich liečiv v jednotlivých kategóriách rizikovosti uvádzame v tabuľke 3. Celkový počet užívaných QT prolongujúcich liečiv de facto nekoreloval s QTc (p = 0,134; p = 0,573). Najpočetnejšie zastúpené boli liečivá z kategórie „kondicionálneho rizika“ (aspoň jeden taký liek užívalo 95 % pacientov). Najrizikovejšie liečivá – s jasne asociovaným rizikom TdP – užívali pacienti takisto veľmi často: aspoň polovica z nich mala ordinovaný aspoň jeden taký medikament. Najčastejšie užívané QTc prolongujúce liečivá uvádzame v tabuľke 4, zriedkavejšie bol užívaný metoklopramid, solifenacin, levetiracetam, moxifloxacin, domperidon, difenhydramín, metronidazol, tiaprid. Spolu teda pacienti užívali 17 rôznych QTc prolongujúcich liečiv.

Naši pacienti boli značne polymorbídni – modus aj medián spomedzi sledovaných 11 chorôb bol 7. Početnosť jednotlivých diagnóz uvádzame v tabuľke 5. Artériovú hypertenziu mali pacienti najčastejšie III. stupňa dľa ESC/ESH a chronickú obličkovú chorobu najčastejšie v 3. štádiu dľa KDIGO. Okrem chronických ochorení sa vyskytli aj významné akútne patológie (akútny infarkt myokardu, akútne/akútne zhoršené chronické srdcové zlyhávanie, akútne obličkové poškodenie a bradykardia). Vzťah počtu sledovaných diagnóz a QTc bol inverzný – „nepriamo úmerný“ (p = –0,440; p = 0,052).

Väčšina pacientov (90 %) bola normo- alebo hyperkaliemická, priemerná kaliémia bola 4,74 (SD ± 1,13) mmol/l, hypokaliemické (ľahko) boli 2 pacientky. Kaliémia nekorelovala s QTc (p = 0,033; p = 0,890; vyšetrená bola v deň úmrtia u všetkých pacientov). Priemerná kalciémia bola 2,15 (SD ± 0,16) mmol/l. Kalciémia korelovala s QTc stredne silno (p = 0,552; p = 0,063, vyšetrená bola u 12 pacientov). Dokumentovanú hypoglykémiu nemal žiadny pacient, priemerná glykémia bola 8,69 (SD ± 4,89) mmol/l. Glykémia korelovala s QTc slabo (p = 0,382; p = 0,382).

Diskusia

Chorobnosť seniorov je o. i . charakterizovaná polymorbiditou a na ňu naviazanou polyfarmáciou. Choroby neraz ovplyvňujú vnútorné prostredie pacienta, pričom niektoré jeho zmeny môžu viesť k LQT syndrómu. Prakticky každé liečivo má aj nežiaduce účinky, medzi ktoré neraz patrí aj predĺženie QTc intervalu. Preto sme v tejto práci sústredili pozornosť na analýzu najčastejších modifikovateľných rizík LQT – niektorých porúch vnútorného prostredia a užívanie niektorých liekov. Urobili sme tak v „najrizikovejšej skupine“ – u náhle zosnulých pacientov.

Napriek tomu, že ako špecializované geriatrické pracovisko sa tradične snažíme o cielenú redukciu polyfarmácie a ako pracovisko s kardiologickou tradíciou intenzívne dbáme aj na sledovanie QTc intervalu, výsledkom našej analýzy je zistenie, že každý pacient užíval aspoň jedno „LQT rizikové“ liečivo, v priemere to boli prakticky tri liečivá, z toho jedno zo skupiny najrizikovejších. To považujeme za alarmujúce. Prevahu „kondicionálne QTc prolongujúcich“ liečiv u našich polymorbídnych seniorov tvorili diuretiká (najmä furosemid) a inhibítory protónovej pumpy. Zo skupiny liečiv so „známym rizikom TdP“ boli zastúpené najmä ciprofloxacín a amiodaron. Frekvencia užívania liečiv z jednotlivých kategórií rizikovosti bola čo do proporcií porovnateľná s inými podobnými štúdiami.⁽²⁰⁾ Aktuálne sme nepreukázali koreláciu medzi počtom užívaných rizikových farmák a QTc, čo si vysvetľujeme komplexnosťou RF ovplyvňujúcich repolarizáciu ventrikulárneho myokardu, ktorú sa pri malom počte probandov nepodarilo zachytiť.

Hypokalciémia je u seniorov veľmi častou iónovou dysbalanciou. Aj v našom menšom súbore sme zdokumentovali očakávaný vzťah klesajúcej kalciémie a prolongácie QTc. U polymorbídnych seniorov často užívajúcich diuretiká by sme možno očakávali tendenciu k LQT rizikovej hypokaliémii. Dominovali však hyper- alebo normokaliemickí pacienti. Predpokladáme, že je to dané vyšším podielom pacientov s poruchou glomerulovej filtrácie (95 % pacientov malo chronickú obličkovú chorobu, najčastejšie v 3. štádiu dľa KDIGO) a užívaním hyperkaliemizujúcich liekov. Pri malom rozptyle kaliémie sme jej vzťah ku QTc intervalu nepreukázali. Nami zistená korelácia (aj keď pri danej početnosti súboru slabá) dĺžky QTc intervalu s klesajúcou glykémiou je v zhode s literárnymi údajmi.⁽¹⁴⁾

Výraznú LQT rizikovú polymorbiditu našich seniorov dominantne vytvárali chronické ochorenia, aj keď ani akútne situácie (najmä akútny infarkt myokardu a bradykardia) neboli zriedkavé. Koreláciu celkového počtu LQT rizikových chorôb s QTc sme nepreukázali, naopak, videli sme naznačený opačný trend („čím viac rizikových diagnóz, tým kratší QTc“). Toto zistenie považujeme za prekvapujúce. Bolo by pohodlné vysvetľovať ho „chybou malých čísel“, sme však presvedčení, že pôjde o podstatne komplexnejší fenomén, ktorý si nepochybne zaslúži ďalšie štúdium. Nateraz len vyslovujeme hypotézu, že rizikové diagnózy sú len súčasťou komplexného mechanizmu predlžujúceho QTc. Doň iste patrí štádium týchto ochorení, ich liečba, ale aj liečba ďalších komorbidít, ktoré sme ako menej rizikové nesledovali. Podľa nášho najlepšieho vedomia nebola zatiaľ publikovaná žiadna štúdia, ktorá by komplexnejšie opisovala riziká LQT u seniorov. Naše presvedčenie pritom je, že len ucelenejší pohľad na LQT by u seniorov vzhľadom na skutočne multifaktoriálnu patogenézu predlžovania QTc intervalu priniesol ďalšie klinicky významné poznatky.

Limitácie práce vidíme nasledovne. LQT syndróm je multifaktoriálne podmienený. Vplyv veku (seniorský vek nie je ani z medicínskeho pohľadu homogénny), pohlavia a genetických faktorov sme pri malej početnosti súboru neanalyzovali. Tyroidálny profil a magnéziémia neboli stanovené u reprezentatívnejšieho počtu pacientov, preto sme ich neposudzovali. Ani u jedného pacienta sa pred úmrtím nenasnímal EKG záznam a väčšina nebola hospitalizovaná na JIS s kontinuálnym EKG monitoringom, a teda sa nezdokumentoval srdcový rytmus tesne pred úmrtím. Najdôležitejším obmedzením práce je nižší počet analyzovaných pacientov. Väčšina originálnych prác o náhlej smrti však pracuje s pomerne malými súbormi pacientov. Žiaden pacient zo súboru nebol pitvaný (čo ilustruje aj stav v tejto oblasti), preto môžeme predpokladať, že niektorí pacienti neočakávane zomreli na ne-
arytmickú príčinu (embólia do pľúcnice a pod.). Považujeme za racionálne predpokladať, že minimálne štyria pacienti, ktorí mali na poslednom EKG pred smrťou SQTP, teda QTc > 500 ms, mohli zomrieť na TdP. U jednej pacientky vieme vysloviť takýto predpoklad s pomerne vysokou pravdepodobnosťou, pretože niekoľko hodín pred smrťou mala bigeminicky viazané R na T komorové extrasystoly.

Záver

Domnievame sa, že aj dáta z nášho malého súboru poukazujú na význam stanovovania QTc intervalu a redukcie všetkých modifikovateľných rizikových faktorov LQTS/TdP, a to s dôrazom na farmakoterapiu a sérové elektrolyty. 

Korešpondenčná adresa: MUDr. Ján Šuba ml. I. klinika geriatrie LF UK a UNB Limbová 5, 833 05 Bratislava, e-mail: jan.suba@fmed.uniba.sk