#PAGE_PARAMS# #ADS_HEAD_SCRIPTS# #MICRODATA#

Porovnanie kardiovaskulárnych štúdií s receptorovými agonistami GLP1 a ich implikácia do klinickej praxe


Authors: Zbynek Schroner
Authors‘ workplace: SchronerMED s. r. o., Košice
Published in: Diab Obez 2020; 20(39): 51-55
Category: Clinical studies

Overview

Väčšina diabetikov 2. typu je v pásme vysokého alebo veľmi vysokého kardiovaskulárneho (KV) rizika, aj keď ešte nemajú manifestné KV-ochorenie. V súčasnosti ešte prebiehajú, ale väčšinou už boli ukončené veľké klinické dlhodobé randomizované štúdie zamerané na vplyv agonistov GLP1 receptorových agonistov (GLP1 RA) na KV-morbiditu a mortalitu. Liečba GLP1 RA vykazuje viaceré multiorgánové benefity. V rámci individualizovaného prístupu liečba GLP1 RA by mala byť preferovaná už vo včasných štádiach diabetes mellitus 2. typu, so subklinickými prejavmi aterosklerózy, zatiaľ bez manifestného KV-ochorenia.

Klíčová slova:

agonisty GLP1-receptorov – diabetes mellitus 2. typu – implikácie štúdií – kardiovaskulárne štúdie

Úvod

Väčšina diabetikov 2. typu je v pásme vysokého alebo veľmi vysokého kardiovaskulárneho (KV) rizika, aj keď ešte nemajú manifestné KV-ochorenie (KVO). V súčasnosti hlavným cieľom komplexnej liečby pacientov s diabetes melitus 2. typu (DM2T) je znížiť ich celkové KV-riziko. Z pohľadu vplyvu na KV-riziko sú preto v poslednom období hodnotené aj všetky typy novej antidiabetickej liečby, aj terapia agonistami GLP1-receptorov (GLP1 RA). GLP1 RA nie sú degradované enzýmom dipeptidyl peptidáza 4 (DPP4), viažu sa na receptory GLP1 a spôsobujú ich aktiváciu. Po ich podaní dochádza až k 5-násobnému zvýšeniu cirkulujúcich hladín aktívneho GLP1. V súčasnosti ešte prebiehajú, ale väčšinou už boli ukončené veľké klinické dlhodobé randomizované štúdie zamerané na vplyv GLP1 RA na KV-morbiditu a mortalitu [1].

Stručný prehľad ukončených prehľad KV-štúdií s GLP1 RA

Štúdia ELIXA

Cieľom štúdie ELIXA bolo zistiť účinky lixisenatidu na KV-výsledky u pacientov s DM2T, ktorí prekonali v nedávnej minulosti akútny koronárny syndróm (AKS). Do štúdie bolo zaradených viac než 6 000 pacientov s DM2T, ktorí maximálne 6 mesiacov pred zaradením do štúdie prekonali AKS. Medián sledovania pacientov bol 2 roky. Pacienti boli randomizovaní do vetvy liečenej lixisenatidom v dávke 20 µg denne alebo do vetvy placebovej. Primárnym kombinovaným cieľom bol čas do výskytu nefatálneho infarktu, cievnej mozgovej príhody, hospitalizácie pre nestabilnú anginu pecto­ris alebo smrti z kardiovaskulárnych príčin. Výsledky tejto štúdie boli prvýkrát prezentované na 75. kongrese ADA v Bostone v roku 2015. V štúdii bolo preukázané, že lixisenatid má v porovnaní s placebom na primárny cieľ neutrálny vplyv. Horná hranica pre primárny KV-výsledok bola 1,17; p < 0,001 pre noninferioritu. Liečba lixisenatidom viedla k mierne významnejšiemu zlepše­niu kompenzácie DM a zníženiu hmotnosti (o 0,7 kg). Zaujímavým zistením bolo spomalenie progresie mikro­­albuminúrie u pacientov liečených lixisenatidom. Z hľadiska bezpečnosti nedošlo pri liečbe lixisenatidom k zvýšeniu výskytu akútnej pankreatitídy, nádorov alebo srdcového zlyhania a tepová frekvencia sa zvýšila iba o 0,4 tepu/min [2].

Štúdia LEADER

Štúdia LEADER bola randomizovaná medzinárodná multicentrická dvojito zaslepená placebom kontrolovaná štúdia. Jej cieľom bolo zistiť efekt GLP1 RA – lira­glutidu v porovnaní s placebom na incidenciu KV-príhod u 9 340 pacientov s DM2T s vysokým KV-rizikom po pri­daní k predchádzajúcej štandardnej antidiabetickej, anti­hypertenzívnej, hypolipidemickej a anti­trom­botickej liečbe. V štúdii LEADER bola štandardná liečba výrazne vyťažená. Štúdia bola primárne dizajnovaná podľa požiadaviek regulačných úradov (Americký úrad pre kontrolu potravín a liečiv/Food and Drug Administration – FDA) ako štúdia noninferiority, aby bola dokázaná noninferiorita liraglutidu vs placebo vo vzťahu k primárnemu KV-výsledku. Po dokázaní noninferiority vs placebo na hladine štatistickej významnosti p < 0,001 bola vykonaná štatistická analýza na zistenie superiority voči placebovej skupine. Primárny kompozitný KV-výsledok v štúdii LEADER zahŕňal úmrtie z KV-príčin, nefatálny infarkt myokardu (IM) a nefatálnu cievnu mozgovú príhodu (CMP). V štúdii sa jednalo o pacientov s vysokým KV-rizikom (približne 20 % z celkového počtu), resp. už s prekonanou KV-príhodou (približne 80 % z celkového počtu). K hlavným inklúznym krité­riám v štúdii LEADER patrilo, že pacienti starší ako 50 rokov museli mať buď preukázané KVO alebo chronické renálne zlyhanie a pacienti starší ako 60 rokov museli mať prítomný aspoň jeden KV-rizikový faktor. V štúdii došlo k signifikantnému zníženiu rizika primárneho KV-výsledku o 13 %. Čo sa týka ovplyvnenia jednotlivých komponentov primárneho KV-výsledku, v štúdii LEADER nebol signifikantný rozdiel vo výskyte IM alebo CMP medzi liraglutidovou a placebovou skupinou. V štúdii liraglutid viedol k signifikantnému poklesu KV-mortality o 22 % a celkovej mortality o 15 %. Vplyv na srdcové zlyhávanie nebol zistený. Veľmi zaujímavé sú aj renálne výsledky v uvedenej štúdii. Čo sa týka bezpečnostných parametrov, celkový výskyt nežiaducich účinkov v štúdii LEADER medzi skupinou liečenou liraglutidom a placebom sa nelíšil, v skupine liečenej liraglutidom bol nižší výskyt hypoglykémií vrátane ťažkých. Naopak výskyt cholecystolitiázy bol v skupine liečenej liraglutidom mierne vyšší. Výskyt opakovane diskutovaných možných nežiaducich účinkov inkretínovej liečby – pankreatitídy, karcinómu pankreasu a medulárneho karcinómu štítnej žľazy bol v obidvoch skupinách porovnateľný [3].

Štúdia SUSTAIN 6

Cieľom štúdie SUSTAIN 6 bolo zistiť účinok GLP1 RA – semaglutidu v porovnaní s placebom na incidenciu KV-príhod u pacientov s DM2T s vysokým KV-rizikom po pridaní k predchádzajúcej štandardnej antidiabetickej, antihypertenzívnej, hypolipidemickej a antitrombo­tickej liečbe. Aj v štúdii SUSTAIN 6 bola štandardná liečba výrazne vyťažená. Semaglutid sa podával s.c. 1-krát týždenne. Štúdia trvala 104 týždňov, zúčastnilo sa jej 3 300 pacientov s vysokým KV-rizikom (približne 17 %), resp. už s prekonanou KV-príhodou (približne 83 %). V štúdii SUSTAIN 6 semaglutid signifikantne znížil riziko primárneho KV-výsledku (úmrtie z KV-príčin, nefatálny IM a nefatálna CMP o 26 %. Semaglutid viedol k signifikantnej redukcii nefatálnej CMP o 39 %, avšak nebol zistený vplyv pridania semaglutidu na KV-mortalitu a nefatálny IM. Riziko koronárnej a periférnej revaskularizácie znížil o 35 %. Novú a zhoršujúcu sa nefropatiu redukoval o 36 %. Došlo však k 76% zvýšeniu komplikácií retinopatie v tejto štúdii. Rozdiel v HbA1c medzi placebom a semaglutidom na konci štúdie bol 0,7 %, resp. 1 % pri dávke 0,5 mg, resp. 1,0 mg. (vstupný HbA1c bol 8,7 %). Rozdiel v hmotnosti medzi placebom a semaglutidom bol 2,9, resp. 4,3 kg pri dávke 0,5 mg, resp. 1,0 mg. V štúdii SUSTAIN 6 boli častejšie gastrointestinálne nežiaduce účinky pri liečbe semaglutidom vs placebo [4].

Štúdie HARMONY a EXSCEL

Štúdia HARMONY bola randomizovaná medzinárodná multicentrická dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná štúdia. Cieľom bolo zistiť účinnosť a bezpečnosť albi­glutidu podávaného s.c. 1-krát týždenne (30–50 mg) v prevencii IM, CMP, KV-mortality u 9 463 pacientov s DM2T už s prítomným KV-ochorením. Štúdia bola primárne dizajnovaná podľa požiadaviek regulačných úradov (FDA) ako štúdia noninferiority, aby bola dokázaná noninferiorita albiglutidu vs placebo vo vzťahu k primárnemu KV-výsledku (nefatálny IM, CMP, KV-mortalita). Albiglutid sig­nifikantne znížil riziko primárneho KV-výsledku o 22 % (HR 0·78; 95% CI 0,68–0,90). Incidencia akútnej pankreatitídy, karcinómu pankreasu, medulárneho karcinómu štítnej žľazy a ostatných závažných nežiaducich účinkov sa nelíšila medzi skupinou s albiglutidom vs placebo. Albiglutid však v súčasnosti nie je dostupný na klinickom trhu [5].

V podobne dizajnovanej štúdii EXSCEL, v ktorej bol testovaný efekt exenatidu QW v dávke 2 mg podávanej 1-krát týždenne ako prídavnej liečby k predchádzajúcej antidiabetickej liečbe v porovnaní s placebom) u 14 752 pacientov DM2T (73,1 % pacientov malo prítomné KVO) bolo pozorované zníženie primárneho kompozitného výsledku (úmrtie z KV-príčin, nefatálny IM, nefatálna CMP o 9 %, čo bolo na hranici štatistickej významnosti (p = 0,06) [6].

Štúdia REWIND

Štúdia REWIND bola navrhnutá s cieľom posúdiť, či dulaglutid pridaný k existujúcej štandardnej antidiabetickej liečbe znížil výskyt KV-príhod u 9 901 pacientov s DM2T (preukázanie superiority). Na rozdiel od predchádzajúcich štúdií s GLP1 RA v tejto štúdii iba 31 % pacientov malo existujúce KV-ochorenie (69 % malo prítomné len rizikové faktory KV-ochorení). Priemerný vek pacientov bol 66 rokov, 46,6 % tvorili ženy. Priemerná doba sledovania bola 5,4 roka, vstupný HbA1c bol 7,2 % DCCT. Dulaglutid vs placebo signifikantne znížil riziko primárneho KV-výsledku (KV-mortalita, nefatálny IM, nefatálna CMP) o 12 %. Toto zníženie bolo konzistentné aj v rámci podskupín (s aj bez KVO). Všetky 3 zložky primárneho KV-výsledku preukázali zníženie pri liečbe dulaglutidom: zníženie KV-mortality o 9 % a nefatálneho IM o 4 %. Najväčší účinok bol pozorovaný pri nefatálnej CMP o 24 %, čo bolo štatisticky významné. Celková mortalita sa znížila o 10 % pri liečbe dulaglutidom. Došlo tiež k 15% signifikantnému zníženiu kompozitného renálneho výsledku (novovzniknutá makroalbuminúria, redukcia eGFR ≥ 30 %, potreba renálnej substitučnej liečby). Podobne ako v iných štúdiách s GLP1 RA nebol rozdiel vo výskyte hospitalizácií pre srdcové zlyhávanie v dulaglutidovej skupine vs placebo. Efekt liečby zameraný na KV-benefit bol podobný u pacientov s HbA1c > 7,2 % aj < 7,2 % DCCT. Na účinok liečby dulaglutidom nemala vplyv ani dĺžka trvania DM2T. Dulaglutid znížil hmotnosť približne o 1,5 kg a systolický krvný tlak o 1,7 mm Hg vs placebo. Z nežiaducich účinkov sa pri liečbe dulaglutidom najčastejšie vyskytli očakávané gastrointestnálne nežiaduce efekty (11 % dulaglutid vs 7,5 % placebo, štatisticky nevýznamný rozdiel) [7].

Implikácia štúdií s GLP1 RA do klinickej praxe

V rokoch 2018–2020 došlo predovšetkým na základe výsledkov KV-štúdií s novými antidiabetikami k významným zmenám v odporúčaniach a algoritmoch národných a medzinárodných odborných spoločností pre manažment hyperglykémie pri DM2T.

Voľba antidiabetika v druhej línii po metformíne podľa konsenzuálnej správy EASD/ADA z roku 2018 zaznamenala viacero dôležitých zmien. Pri výbere druhého lieku do kombinácie s metformínom je nutné zistiť, či pacient má prítomné KV-postihnutie, chronické ochorenie obličiek, alebo srdcové zlyhávanie. Ak pacient už má prítomné nejaké KVO, vtedy sú podľa tejto správy odporúčané farmaká s dokázaným KV-benefitom, a to zo skupiny inhibítorov SGLT2 (SGLT2i) a GLP1 RA. Tieto skupiny farmák (SGLT2i a GLP1 RA) sú odporúčané aj v tom prípade, ak má pacient renálne postihnutie. Dôležitá je kontrola renálnych funkcií.

Ak pacient nemá KVO a prioritou v liečbe je redukcia hmotnosti, máme voliť podľa tejto správy z roku 2018 také lieky, ktoré vedú k redukcii hmotnosti. To sú hlavne SGLT2i a GLP1 RA. Ak je základným problémom v liečbe riziko hypoglykémie, treba podľa odporúčania EASD/ADA 2018 preferovať antidiabetiká s nízkym rizikom hypo­glykémie, medzi ktoré okrem SGLT2i a GLP1 RA aj DPP4-inhibítory a tiazolidíndióny (glitazóny). Novinkou v tejto konsenzuálnej správe je to, že ako prvá injekčná liečba je preferované použitie GLP1 RA pred inzulínom [8,9].

V roku 2019 na základe nových výsledkov viacerých štúdií bola publikovaná aktualizácia konsenzuálnej správy EASD/ADA z roku 2018. Čo sa týka GLP1 RA, liečba touto skupinou farmák by mala byť zvažovaná ako druhá línia po metformíne nielen u pacientov s prítomným KVO, ale aj u pacientov s vysokým rizikom ich rozvoja (pacienti vo veku 55 rokov alebo starší s > 50% stenózou koronárnej alebo karotickej tepny, alebo artérie dolnej končatiny, hype­trofiou ľavej komory, eGFR < 60 ml/min alebo albuminúriou (na základe výsledkov štúdie REWIND). Podľa tejto aktualizácie z roku 2019 dulaglutid má na základe výsledkov štúdie REWIND najsilnejšie dôkazy pre použitie u pacientov v primárnej KV-prevencii vs iné GLP1 RA. V tejto štúdii takmer 70 % pacientov nemalo KVO, čo zodpovedá štruktúre pacientov v bežnej diabetologickej praxi. REWIND štúdia v porovnaní s inými KV-štúdiami s GLP1 RA mala aj najdlhšiu dobu sledovania (5,4 roka).

Podľa tejto aktualizácie z roku 2019 u pacientov, u ktorých prevažujú KV-aterosklerotické komplikácie, tiež u pacientov so srdcovým zlyhávaním a/alebo chronickým ochorením obličiek, sa má zvážiť pridanie SGLT2i alebo GLP1 RA aj v prípadoch, ak je uspokojivá hladina HbA1c [10].

Veľkú pozornosť a diskusie vyvolali odporúčania ESC/EASD pre diabetes, prediabetes a KV-ochorenia z roku 2019, predovšetkým tým, že u pacientov s už s prítomným KV-ochorením alebo vysokým/veľmi vysokým KV-rizikom odporúčajú ako prvú farmakologickú voľbu nie metformín, ale SGLT2i alebo GLP1 RA [11].

Mechanizmus KV-protektivity GLP1 RA nie je známy, ale dáva sa do súvislosti hlavne s ovplyvnením patogenetických mechanizmov aterosklerózy. Vplyv na klasické KV-rizikové faktory (zníženie glykémie, hmotnosti, krvného tlaku, lipidov) tu má pravdepodobne tiež svoj význam [1].

Záver

Liečba GLP1 RA vykazuje viaceré multiorgánové benefity. Medzi možné dôvody uprednostnenia tejto skupiny farmák možno zaradiť účinnosť (celkové ovplyvnenie glukózovej triády), vplyv na hmotnosť (zníženie), KV-protektivitu, spomalenie progresie nefropatie, ochranu funkcie B-buniek, bezpečnosť (nízke riziko hypo­glyk­émie, nízky výskyt závažných nežiaducich účinkov), zníženie krvného tlaku, lipidov, biomarkerov KV-rizika a markerov chronického subklinického zápalu. V rámci individualizovaného prístupu liečba GLP1 RA by mala byť preferovaná už vo včasných štádiach DM2T so subklinickými prejavmi aterosklerózy, zatiaľ bez manifestného KV-ochorenia [12].

doc. MUDr. Zbynek Schroner, PhD.

zbynek.schroner@gmail.com

Doručené do redakcie | Received 15. 3. 2020

Prijaté po recenzii | Accepted 10. 4. 2020


Sources
  1. Haluzík M, Schroner Z. Liečba založená na účinku inkretínov a kardiovaskulárne riziko. In: Antidiabetiká a kardiovaskuslárne riziko. SchronerMed: Košice 2017. ISBN 978–80–8129–073–2 
  2. Pfeffer MA, Claggett B, Diaz R et al. Lixisenatide in patients with type 2 diabetes and acute coronary syndrome. N Engl J Med. 2015; 373(23): 2247–2257. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1056/NEJMoa1509225>.
  3. Marso SP, Daniels GH, Brown-Frandsen K et al. Liraglutide a cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med 2016; 375(4): 311–322. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1056/NEJMoa1603827>.
  4. Marso SP, Bain SC, Consoli A et al. Semaglutide and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med 2016; 375(19): 1834–1844. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1056/NEJMoa1607141>.
  5. Hernandez AF, Green JB, Janmohamed Set.al. Albiglutide and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes and cardiovascular disease (Harmony Outcomes): a double-blind, randomised placebo-controlled trial. Lancet 2018; 39(10157): 1519–1529. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1016/S0140–6736(18)32261-X>.
  6. Holman RR, Bethel MA, Mentz RJ et al. [EXSCEL Study Group]. Effect of once-weekly exenatide on cardiovascular outcomes in type 2 diabetes. N Engl J Med 2017; 377(13): 1228–1239. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1056/NEJMoa1612917>.
  7. Gerstein HC, Colhoun HM, Dagenais GR etal. Dulaglutide and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes (REWIND): a double -blind,randomised placebo-controlled trial. Lancet 2019; 394(10193): 121–130. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1016/S0140–6736(19)31149–3>.
  8. Davies MJ, D Alessio DA, Fradkin J et al. Management of hyperglycemia in type 2 diabetes, 2018. A consensus report by the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes. Diabetologia 2018; 61(12): 2461–2498. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1007/s00125–018–4729–5>. Erratum in Correction to: Management of hyperglycaemia in type 2 diabetes, 2018. A consensus report by the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). [Diabetologia. 2019].
  9. Davies MJ, D Alessio DA, Fradkin J et al. Management of hyperglycemia in type 2 diabetes, 2018. A consensus report by the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes. Diabetes Care 2018; 41(12): 2669–2701. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.2337/dci18–0033>.
  10. Buse JB, Wexler D, Tsapas A et al. 2019 update to: Management of hyperglycemia in type 2 diabetes, 2018. A consensus report by the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes. Diabetes Care 2020; 43(2): 487–493. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.2337/dci19–0066>.
  11. Cosentino F, Grant PJ, Aboyans V et al. [ESC Scientific Document Group]. 2019 ESC Guidelines on diabetes, pre-diabetes and cardiovascular diseases developed in collaboration with EASD. Eur Heart J 2020; 41(2): 255–323. Dostupné z DOI: <https://doi: 10.1093/eurheartj/ehz486>.
  12. Schroner Z, Uličiansky V. Miesto agonistov GLP-1 receptorov a ich fixná kombinácia s inzulínom v liečbe diabetes mellitus 2. typu. Vnitr Lek 2019; 65(4): 284–288.
Labels
Diabetology Obesitology

Article was published in

Diabetes and obesity

Issue 39

2020 Issue 39

Most read in this issue
Topics Journals
Login
Forgotten password

Enter the email address that you registered with. We will send you instructions on how to set a new password.

Login

Don‘t have an account?  Create new account

#ADS_BOTTOM_SCRIPTS#