Transfúzna liečba v neonatológii

ÚVOD

Transfúzie sú neoddeliteľnou súčasťou intenzívnej starostlivosti v neonatológii a v mnohých prípadoch, predovšetkým pri akútnom krvácaní, predstavujú život zachraňujúcu liečbu. Potreba transfúznej liečby je ovplyvnená gestačným vekom. Kým u donosených novorodencov vyžaduje podanie transfúzie približne 0,5 % detí, u predčasne narodených novorodencov s gestačným vekom < 27 týždňov je počas hospitalizácie potrebné podanie aspoň jedného transfúzneho prípravku v 80 % [22] a u extrémne nezrelých s hmotnosťou < 1000 g až v 90 % [18]. Hoci ide o často používanú liečbu a boli publikované viaceré randomizované klinické štúdie [2, 8, 16], ktoré sa týkajú indikácií na podanie erytrocytov a trombocytov, pri realizácii transfúznej liečby je pozorovaná významná variabilita [25]. Krvné prípravky sú častejšie podávané „profylakticky“, na základe klinického rozhodnutia podľa numerických hodnôt v krvnom obraze. Terapeutické indikácie, ktorými sú stavy akútneho krvácania, sú zriedkavejšie [9].

Podanie transfúzií nie je úplne bez rizika a nežiaduce reakcie sa môžu vyskytnúť po podaní všetkých krvných prípravkov. U novorodencov sú zriedkavé, ale pravdepodobne môžu byť nediagnostikované, podhodnotené a nedostatočne evidované. Niektorí autori dokonca uvádzajú, že sa môžu vyskytovať častejšie ako v dospelej populácii [26].

RIZIKÁ TRANSFÚZNEJ LIEČBY U NOVORODENCOV

Metabolické komplikácie

Najčastejšie metabolické komplikácie súvisiace s transfúziou u novorodencov sú hypoglykémia, hyperkaliémia a hypokalcémia. Príčinou hypoglykémie je často redukovaná rýchlosť infúzie glukózy počas transfúzie v kombinácii so zníženou glykogenolýzou a glukoneogenézou u predčasne narodených detí. Riziko hyperkaliémie súvisí s množstvom draslíka v krvnom prípravku a hyperkaliémia môže byť aj následkom poškodenia membrány erytrocytov vplyvom ožiarenia. Hypokalcémia je spôsobená prítomnosťou citrátu a jeho toxicity pri nezrelosti pečene a obličiek. Riziko hyperkaliémie a hypokalcémie stúpa u novorodencov vyžadujúcich podanie veľkého objemu transfúzie (> 20 ml/kg erytrocytového koncentrátu) [15].

Imunologické komplikácie

Medzi imunologické komplikácie patria hemolytické, alergické a febrilné nehemolytické reakcie, imunitne-mediovaná deštrukcia trombocytov, aktivácia T-antigénov a reakcia štepu proti hostiteľovi (graft versus host disease, GVHD). GVHD sa vyskytuje u imunosuprimovaných alebo imunodeficientných príjemcov, ktorých imunitný systém nie je schopný rozpoznať imunokompetentné T-lymfocyty podané transfúziou. Lymfocyty darcu môžu vyvolať imunitnú odpoveď proti rôznym typom HLA antigénov na bunkách príjemcu. Darované lymfocyty tak poškodzujú rôzne orgány – predovšetkým kostnú dreň, kožu, pečeň a gastrointestinálny trakt. U novorodencov môže reakcia prebiehať pomerne dlho predtým, ako sa objavia klinické príznaky. Podľa literatúry sa uvádza priemerný čas klinickej manifestácie 28 – 51 dní. GVHD predstavuje riziko predovšetkým pre extrémne nezrelých novorodencov, ktorí dostali intrauterinnú alebo výmennú transfúziu. Ošetrenie krvného prípravku pomocou gama-žiarenia pred podaním transfúzie môže inaktivovať T-lymfocyty darcu a následne znížiť riziko vzniku GVHD [15].

Infekčné komplikácie

Z hľadiska možného prenosu ochorení predstavuje najväčšie riziko pre novorodencov CMV infekcia. Dôvodom je vysoká prevalencia výskytu tohto vírusu u darcov krvi (30 – 70 %), pričom CMV vírus sa u imunokompetentných darcov vyskytuje zvyčajne v latentnej forme v leukocytoch. Prenosom CMV infekcie sú ohrození predovšetkým predčasne narodení, séronegatívni novorodenci s hmotnosťou menej ako 1250 g a rovnaké riziko predstavuje aj intrauterinná transfúzia pre plod. Na prevenciu prenosu CMV infekcie by bolo vhodné použiť krv od séronegatívneho darcu, čo je ale z dôvodu vysokej prevalencie séropozitivity CMV problematické. Vzhľadom na prítomnosť CMV vírusu v leukocytoch je účinnou prevenciou aj redukcia ich počtu v transfúznom prípravku. Použitie deleukotizovaných transfúzií je bezpečné a z hľadiska prevencie prenosu CMV infekcie účinné [28].

TRANSFÚZIE ERYTROCYTOV

Erytrocyty sú najčastejšie podávaným typom transfúzie [22]. V priebehu prvých 28 dní dostane aspoň jednu transfúziu 36,5 % detí s gestačným vekom menej ako 32 týždňov [13] a až 71 % novorodencov narodených skôr ako v 27. gestačnom týždni vyžaduje počas intenzívnej starostlivosti podanie transfúzie erytrocytov. S pribúdajúcim gestačným vekom potreba transfúzií klesá [22]. Erytrocyty podávané transfúziou pochádzajú od dospelých darcov a významne sa odlišujú od erytrocytov novorodenca.

Najdôležitejším rozdielom je druh hemoglobínu. U novorodencov tvorí najväčší podiel fetálny hemoglobín (HbF), ktorý u predčasne narodených detí prestavuje 90 – 95 % celkového hemoglobínu. Syntéza adultného hemoglobínu (HbA) začína v období 34. gestačného týždňa, preto je u donosených novorodencov v porovnaní s predčasne narodenými podiel HbF mierne nižší (HbF 60 – 80 %). Hlavnou charakteristikou HbF je vysoká schopnosť viazať kyslík aj pri nižšom parciálnom tlaku kyslíka. Zároveň má HbF nižšiu afinitu k 2,3-bisfosfoglycerátu, preto je nižšia extrakcia kyslíka v kapilárach a kyslík sa horšie uvoľňuje do tkanív [23]. Pri podaní dospelých erytrocytov sa vďaka vlastnostiam HbA ľahšie uvoľní kyslík v tkanivách, následkom čoho vzniká oxidačný stres definovaný ako nerovnováha medzi kapacitou antioxidačných mechanizmov a tvorbou reaktívnych molekúl kyslíka. Dokladom vzniku oxidačného stresu po podaní transfúzie sú výsledky nedávno publikovanej holandskej štúdie [14]. Autori vyšetrovali v moči koncentráciu 8-izoprostanu, ktorý je spoľahlivým ukazovateľom oxidačného stresu a po transfúzii zaznamenali významný vzostup jeho koncentrácie. Okrem toho hodnotili aj koncentráciu črevného proteínu viažuceho mastné kyseliny (intestinal fatty acid binding protein, I-FABP). Tento proteín sa nachádza v enterocytoch a po ich poškodení sa rýchlo uvoľňuje do krvného obehu, preto sa považuje za marker poškodenia buniek črevnej sliznice. Po podaní transfúzie bola zaznamenaná takmer dvojnásobná elevácia I-FABP, pričom autori pozorovali dobrú koreláciu medzi zvýšením obidvoch sledovaných parametrov. Zvýšený oxidačný stres a následné poškodenie čreva môžu byť dôležité v patogenéze NEC [14].

Po transfúzii ako prvý reaguje na podané erytrocyty endotel ciev a nastáva jeho aktivácia. Následkom toho sa zvýši permeabilita endotelu, ktorá umožní extravazáciu neutrofilov a únik tekutiny cez kapilárnu stenu,čo vedie k poškodeniu orgánov. Okrem toho reakcia endotelu aktivuje aj koagulačný systém s následnou tvorbou mikrotrombov [31]. Viaceré štúdie preukázali u novorodencov systémové prozápalové pôsobenie transfúzií. Po podaní transfúzie erytrocytov bol zaznamenaný vzostup plazmatickej koncentrácie viacerých prozápalových cytokínov a markerov aktivácie endotelu [3], pričom vzostup bol úmerný počtu podaných transfúzií [1]. Dokladom navodenia proinflamačného stavu i poškodenia obličiek po transfúzii erytrocytov je aj zvýšenie koncentrácie KIM-1 (kidney injury molecule 1) v moči. Ide o transmembránový proteín proximálnych tubulov, ktorý je citlivým ukazovateľom ich poškodenia [29]. Zápalová reakcia bez klinickej korelácie bola dokumentovaná u predčasne narodených novorodencov na základe zvýšenia koncentrácie fekálneho kalprotektínu po podaní transfúzie aj v čreve. Fekálny kalprotektín pochádza predovšetkým z aktivovaných neutrofilov prítomných v sliznici aj v lúmene čreva a považuje sa za biomarker zápalu črevnej sliznice. Po transfúzii jeho obsah v stolici významne stúpol a zvýšenie koncentrácie bolo ovplyvnené aj dĺžkou skladovania krvného prípravku, ako aj počtom podaných transfúzií [11].

Transfúzia erytrocytov má aj imunomodulačné účinky. V dlho uskladňovaných krvných prípravkoch nastávajú významné biochemické zmeny, napríklad akumulácia prozápalových lipidov a cytokínov v supernatante. Tieto imunomodulačné molekuly pochádzajúce z konzervovaných erytrocytov spôsobia aktiváciu neutrofilov, ktoré sú schopné po vhodnej stimulácii produkovať rôzne prozápalové i protizápalové mediátory [20, 21].

Erytrocyty sa významne podieľajú na regulácii prietoku krvi v mikrocirkulácii. Produkujú ATP, ktorý iniciuje tvorbu vazodilatačne pôsobiaceho oxidu dusnatého (NO) v endotelových bunkách. Erytrocyty ovplyvňujú aj biologickú dostupnosť NO a účinkujú ako „lapače“ vaskulárneho NO, ale aj ako zdroje NO, ktorý je viazaný na hemoglobín [6]. Vazodilatácia zabezpečená prostredníctvom NO umožní lepší prietok krvi v tkanivách s následnou optimálnou dodávkou kyslíka a substrátov ako aj elimináciou metabolických produktov.

Erytrocyty napomáhajú udržiavať prietok v mikrocirkulácii aj svojou vysokou deformovateľnosťou. Ide o schopnosť erytrocytov prispôsobiť tvar dynamickým zmenám prietoku tak, aby minimalizovali odpor proti prúdeniu krvi. Vďaka nej sa ich tvar môže modifikovať, môžu sa stlačiť, a preto môžu prejsť aj kapilárami s významne menším priemerom, ako je priemer erytrocytov. Pri konzervácii erytrocytov v transfúznom prípravku sa ich deformovateľnosť znižuje a stávajú sa pevnejšie. Menej deformovateľné erytrocyty môžu ovplyvniť prietok krvi viacerými spôsobmi. V dôsledku nižšej deformovateľnosti erytrocytov stúpa viskozita krvi, ktorá následne spôsobí zvýšenie vaskulárnej rezistencie. V závislosti od viskozity krvi sa mení aj viskózny ťah (shear stress), ktorý ovplyvňuje funkciu endotelových buniek. Pri menej deformovateľných erytrocytoch bola pozorovaná aj viac heterogénna priestorová distribúcia buniek v kapilárnej sieti. Pevnejšie erytrocyty majú tendenciu prúdiť cez cievy s nízkym odporom, čo vedie k zníženiu funkčnej kapilárnej hustoty a nedostatočnému plneniu kapilár podľa metabolických požiadaviek tkanív. Prietok krvi v kapilárach sa spomaľuje a môže nastať aj úplné uzatvorenie ciev v mikrocirkulácii. Okrem uvedených priamych vplyvov na hemodynamiku, deformovateľnosť erytrocytov môže ovplyvniť aj reguláciu prietoku. Pretože uvoľnenie ATP z erytrocytu závisí od jeho deformácie, nedostatok ATP môže viesť k obmedzenej tvorbe NO a následne k nedostatočnej vazodilatácii. Okrem toho znížená deformovateľnosť ovplyvní aj uvoľnenie kyslíka z erytrocytov [6].

Na základe preukázaného oxidačného stresu, zápalovej reakcie aj poruchy mikrocirkulácie, ktoré sú následkom transfúzie erytrocytov, nie je prekvapivé, že transfúzie zvyšujú riziko vzniku rôznych komplikácií, predovšetkým u predčasne narodených novorodencov. Zaznamenané bolo 2,3-násobné riziko vzniku nekrotizujúcej enterokolitídy u detí s hmotnosťou pod 1500 g, 2,3-násobne vyššie riziko vzniku intraventrikulárneho krvácania, 2,4-násobne vyššie riziko vzniku retinopatie nedonosených po podaní viac ako dvoch transfúzií a tiež mierne vyšší výskyt bronchopulmonálnej dysplázie u detí s hmotnosťou menej ako 1000 g [32]. Nedávna štúdia tiež preukázala u detí s gestačným vekom menej ako 34 týždňov významnú súvislosť medzi počtom transfúzií a znížením kognitívnych, rečových a motorických funkcií vo veku 2 rokov. Rovnako autori uvádzajú aj vyššiu pravdepodobnosť rozvoja závažného psychomotorického postihnutia po podaní viacerých transfúzií [17]. Nepriaznivý vplyv transfúzií na psychomotorický vývin pretrváva – hoci v menšej miere, až do 5 rokov [7].

Zníženie potreby transfúzie erytrocytov

Najdôležitejším krokom pre zníženie potreby transfúzií je eliminácia iatrogénnych krvných strát v dôsledku opakovaných odberov krvi na laboratórne vyšetrenia, pretože tieto straty sú najčastejšou primárnou príčinou anémie u novorodencov. Ako uvádzajú švédski autori, odbery krvi v priebehu prvých 14 dní spôsobia až 58% stratu celkového objemu krvi [10]. Medzi stratégie umožňujúce zníženie iatrogénnych krvných strát patrí limitované používanie zavedených arteriálnych katétrov, technológie umožňujúce laboratórne vyšetrenia z minimálnych objemov krvi, používanie neinvazívneho monitorovania a využitie krvi z pupočníka na vyšetrenie hemokultúry a krvnej skupiny po narodení namiesto vzoriek krvi od dieťaťa [24].

Potrebu transfúzií preukázateľne znižuje aj oneskorené podviazanie pupočníka (1 – 3 minúty), ktoré je okrem toho prevenciou nedostatku železa. Odporúča sa aj podávanie železa u predčasne narodených detí, pretože znižuje riziko rozvoja sideropenickej anémie.

Príprava erytrocytového koncentrátu

Erytrocytový koncentrát má byť bez prítomnosti leukocytov, pretože deleukotizované prípravky sa spájajú s nižším rizikom prenosu CMV infekcie a reakcie štepu proti hostiteľovi. Riziko reakcie štepu proti hostiteľovi znižuje aj ožiarenie krvného prípravku gama-žiarením v dávke 25 Gy. Absolútnou indikáciou na ožiarenie je intrauterinná transfúzia u plodu a výmenná transfúzia u novorodenca. Ožiarenie krvi je indikované aj pri následnej transfúzii u dieťaťa po vykonanej intrauterinnej alebo výmennej transfúzii, a to v priebehu 6 mesiacov od predpokladaného termínu pôrodu. Ďalšími absolútnymi indikáciami na ožiarenie erytrocytov je známy alebo predpokladaný vrodený bunkový imunodeficit a krvný prípravok pochádzajúci od prvoalebo druhostupňových príbuzných [24].

Ožiarením sa poškodí membrána erytrocytov, čím sa zvyšuje únik draslíka z buniek, preto pri transfúziách veľkých objemov treba počítať s rizikom hyperkaliémie. Z tohto dôvodu by sa mala na transfúziu použiť čerstvá krv, ktorá sa ožiari v priebehu 5 dní po odbere a v ideálnom prípade sa má podať do 24 hodín od ožiarenia. Neožiarená krv sa môže podať do 28 dní od odberu. Po vybratí erytrocytového koncentrátu z chladničky má transfúzia začať do 30 minút a je potrebné ukončiť ju do 4 (max 6) hodín [24].

Indikácie transfúzie erytrocytov

Potreba transfúzie u dieťaťa s akútnou krvnou stratou závisí od prítomnosti klinických prejavov neadekvátnej dodávky kyslíka po úprave intravaskulárneho objemu a vyžaduje individuálny prístup.

Pri podávaní transfúzií na korekciu anémie bez akútnej krvnej straty odporúča súčasná literatúra tzv. reštrikčnú stratégiu, ktorá akceptuje skôr nižšie koncentrácie hemoglobínu. Odporučená koncentrácia hemoglobínu, pri ktorej je indikovaná transfúzia, závisí od postnatálneho veku dieťaťa a od druhu potrebnej ventilačnej podpory. Nedávno bolo na základe metaanalýzy šiestich randomizovaných kontrolovaných štúdií so súborom 3483 novorodencov vypracované odporučenie na indikácie transfúzie erytrocytov u novorodencov s gestačným vekom menej ako 30 týždňov.

Spôsob podania transfúzie erytrocytov

Transfúzia erytrocytov sa môže podať periférnym alebo centrálnym venóznym katétrom. Hoci v literatúre chýbajú jednoznačné informácie, odporúča sa prednostne použiť osobitný periférny intravenózny vstup namiesto centrálneho venózneho katétra. Znižuje sa tým riziko vzniku trombózy, oklúzie alebo dislokácie katétra a infekcie. Katétre s úzkym lúmenom – napríklad periférne inzerované centrálne venózne katétre (PICC) sa neodporúčajú na podanie transfúzie erytrocytov, pretože je vysoké riziko trombózy a obštrukcie katétra pri zníženom prietoku a aj riziko hemolýzy erytrocytov následkom vysokého tlaku [24].

Na určenie optimálneho objemu transfúzie erytrocytov nie je v literatúre dostatok údajov a zvyčajne sa transfúzie podávajú v objemoch 10 – 20 ml/kg. Väčšie objemy umožňujú dosiahnuť vyššie koncentrácie hemoglobínu a zároveň minimalizujú počet potrebných transfúzií. Na druhej strane ale môžu zvyšovať riziko objemového preťaženia u novorodencov bez akútneho krvácania. S ohľadom na uvedené benefity a riziká sa odporúča podávať transfúziu erytrocytov v objeme 15 ml/kg. V špeciálnych situáciách, ako sú napríklad hemoragický šok, ťažká anémia alebo pokračujúce krvácanie, je možné podať transfúziu v objeme viac ako 20 ml/kg.

Rýchlosť podania transfúzie môže byť ovplyvnená klinickým stavom dieťaťa. Pomalšia rýchlosť transfúzie môže znížiť riziko objemového preťaženia – napríklad u pacientov so srdcovým zlyhaním. Rýchlejšie podanie transfúzie môže byť príčinou hyperkaliémie a hemodynamických zmien, ktoré môžu zvyšovať riziko intraventrikulárneho krvácania a perzistujúceho ductus arteriosus. U stabilných novorodencov sa zvyčajne odporúča podávať transfúziu erytrocytov rýchlosťou 5 ml/kg/ hod. Novorodenci s akútnym krvácaním alebo s hemoragickým šokom majú dostať transfúziu tak rýchlo, ako je možné. Podanie furosemidu pred transfúziou erytrocytov ani po nej sa neodporúča.

Súčasné podávanie iných roztokov alebo liekov spolu s transfúziou erytrocytov do jedného intravenózneho vstupu nie je vhodné a treba sa mu vyhnúť. Roztoky s obsahom vápnika antagonizujú antikoagulanciá v krvnom prípravku a pri ich zmiešaní je riziko vzniku krvného koagula. Do krvného prípravku sa nesmú pridávať žiadne lieky. Ak je podanie liekov nevyhnutné, majú sa podať iným cievnym vstupom alebo osobitným lúmenom v prípade viaclúmenových centrálnych venóznych katétrov. Inou možnosťou je aj krátkodobé prerušenie transfúzie a prepláchnutie infúznej hadičky fyziologickým roztokom pred aj po podaní lieku [24].

Diskutabilná zostáva otázka súvislosti medzi podaním transfúzie erytrocytov a vznikom nekrotizujúcej enterokolitídy (NEC). Pretože chýbajú jednoznačné dôkazy podporujúce túto súvislosť, odporúča sa pokračovať v perorálnej výžive dieťaťa v nezmenenom objeme v priebehu aj po ukončení transfúzie erytrocytov [9].

TRANSFÚZIE ČERSTVEJ MRAZENEJ PLAZMY

Čerstvá mrazená plazma (ČMP) obsahuje koagulačné faktory a je indikovaná predovšetkým pri krvácavých stavoch. Krvácanie je nebezpečné zvlášť u predčasne narodených detí pre malý objem cirkulujúcej krvi a pre ich obmedzenú schopnosť kompenzovať hypovolémiu spôsobenú krvnou stratou. Podanie ČMP je najmenej podložené vedeckými údajmi, pretože v literatúre chýbajú potrebné informácie z veľkých randomizovaných kontrolovaných štúdií. Napriek tomu dostane ČMP približne 10 – 24 % predčasne narodených a kriticky chorých detí [9, 22, 30]. Podľa nedávneho prieskumu z európskych pracovísk sa ČMP na 39 % z nich podáva profylakticky novorodencom bez prejavov krvácania len na základe abnormálnych hodnôt hemokoagulačných vyšetrení s cieľom znížiť u nich riziko vzniku krvácavých komplikácií [25].

Samotné stanovenie normálnych hodnôt koagulačných parametrov je u novorodencov problematické a často sa používajú normy, ktoré sú odvodené od normálnych hodnôt dospelých, hoci hemokoagulácia je u novorodenca špecifická a ovplyvnená gestačným i postnatálnym vekom. Publikované normálne hodnoty koagulačných vyšetrení neboli validované pre extrémne nezrelých novorodencov. Okrem toho sú výsledky koagulačných vyšetrení závislé od analyzátorov a reagencií, ktoré sa používajú v lokálnom laboratóriu, preto publikované referenčné hodnoty nemusia byť použiteľné bez toho, aby boli upresnené v lokálnych podmienkach.

Účinnosť podania ČMP pri korekcii porúch koagulácie a znížení rizika krvácania nebola u predčasne narodených novorodencov jednoznačne preukázaná [9, 27]. Uvádza sa, že podanie ČMP v objeme 10 – 15 ml/ kg by mohlo zlepšiť laboratórne hodnoty koagulácie o 10 – 15 %, ale literárne údaje nie sú jednoznačné. Nie je ani známe, či abnormálne výsledky koagulačných vyšetrení súvisia so zvýšeným rizikom krvácania v tejto populácii, pretože hemostatická rovnováha je u novorodencov odlišná od detí a dospelých. Profylaktické podanie ČMP novorodencom bez aktívneho krvácania treba preto bez ďalších dôkazov indikovať veľmi opatrne.

Indikácie a spôsob podania čerstvej mrazenej plazmy Na základe nedávno publikovaného odporučenia sa rutinné vyšetrovanie koagulačných faktorov neodporúča. Ak sú vyšetrené, za koagulopatiu sa u novorodenca považuje predĺženie hodnôt PT a aPTT na viac ako dvojnásobok normálnych hodnôt pre daný vek. Podanie ČMP je indikované u pacientov s aktívnym krvácaním, ktoré je spôsobené poruchou hemokoagulácie a treba ju podať v objeme 5 – 10 ml/kg v priebehu 1 hodiny [9]. Za štandardnú dávku sa považuje 10 – 20 ml/kg ČMP podaných počas 60 minút [30] a na väčšine pracovísk sa ČMP podáva v objeme 15 ml/kg rýchlosťou 10 – 20 ml/kg/hod [25]. Transfúzia ČMP na doplnenie cirkulujúceho objemu nie je indikovaná [9, 30]. Profylaktické podanie ČMP pred chirurgickým výkonom u pacientov, ktorí majú abnormálne parametre koagulácie, ale nemajú aktívne krvácanie, literatúra neodporúča. Pri hodnotení rizika vzniku závažného krvácania sú údaje z rodinnej anamnézy týkajúce sa krvácania, lieková anamnéza a informácie o riziku krvácania pri rôznych chirurgických alebo iných invazívnych výkonoch dôležitejšie ako laboratórne stanovené výsledky koagulácie. U detí, ktoré majú patologické výsledky koagulačných testov a iné rizikové faktory zvyšujúce pravdepodobnosť závažného krvácania pri invazívnom výkone, je možné zvážiť podanie ČMP, hoci uvedený postup nie je podložený dôkazmi. ČMP je indikovaná aj pri vrodenom deficite koagulačného faktora, ak preparát špecifického faktora nie je dostupný. Rovnako sa podáva aj ako súčasť rekonštituovaných krvných prípravkov na výmennú transfúziu. Ak je transfúzia ČMP indikovaná, má sa podať po rozmrazení v priebehu 1 – 6 hodín [9].

Nežiaduce účinky transfúzie čerstvej mrazenej plazmy

Po podaní transfúzie ČMP sa môžu vyskytnúť hemolytické reakcie, hemolýza indukovaná anti-T protilátkami, obehové preťaženie, poškodenie pľúc alebo trombotické komplikácie. Nežiaduce reakcie po podaní ČMP sa môžu prehliadnuť pri prejavoch iného podmieňujúceho ochorenia dieťaťa. Zriedkavejšie sa môže vyskytnúť hypokalcémia a rizikom je aj prenos vírusu HIV a hepatitídy [30].

TRANSFÚZIE TROMBOCYTOV

Transfúzie trombocytov tvoria približne 10 % podaných transfúzií, ale sú príčinou 25 – 50 % závažných nežiaducich potransfúznych reakcií. Trombocytopénia sa vyskytuje u približne 1 – 2 % inak zdravých novorodencov a u 20 – 35 % kriticky chorých a definovaná je ako počet trombocytov < 150 × 109/l. Jej incidencia sa zvyšuje s klesajúcim gestačným vekom a u novorodencov s veľmi nízkou pôrodnou hmotnosťou sa zistí až v 70 %. Transfúziu trombocytov dostane približne 20 – 25 % novorodencov s trombocytopéniou [33] a 34 % detí s gestačným vekom menej ako 27 týždňov [22]. Väčšinou nie je dôvodom na jej podanie krvácanie, ale pokles trombocytov pod stanovenú hranicu, pri ktorej sa predpokladá vyššie riziko krvácania [3, 33]. Podľa nedávno publikovaného európskeho prehľadu bola stanovená hranica trombocytopénie dôvodom na podanie transfúzie v 74 % a aktívne krvácanie v 10 % [12].

Stanovenie optimálnej hranice počtu trombocytov, ktorá by bola indikáciou na transfúziu trombocytov, bolo predmetom viacerých štúdií. V roku 2019 boli publikované výsledky randomizovanej kontrolovanej štúdie PlaNeT-2/MATISSE, ktorá vyhodnocovala podanie transfúzie trombocytov predčasne narodeným deťom a porovnávala efekt „liberálneho“ a „reštriktívneho“ podania pri počte trombocytov < 50 × 109/l a < 25 × 109/l. Pri liberálnom podaní bola pozorovaná významne vyššia incidencia úmrtí, závažných krvácaní, porúch psychomotorického vývinu a bronchopulmonálnej dysplázie [2]. Vyššiu incidenciu úmrtí a závažných porúch psychomotorického vývinu v korigovanom veku 2 rokov uvádza po podaní trombocytov u extrémne nezrelých novorodencov aj ďalšia nedávna štúdia [4]. Príčinou uvedených zistení sú pravdepodobne imunomodulačné a zápalové účinky transfúzie trombocytov.

Trombocyty ako imunitné bunky

Hoci sú trombocyty primárne súčasťou hemostázy, ukazuje sa, že tvoria prepojenie medzi hemostázou a imunitou a môžu sa považovať aj za imunitné bunky. Prítomnosť Toll-like receptorov im umožňuje naviazať patogény, ktoré buď dokážu usmrtiť, alebo ich prezentujú iným bunkám imunitného systému [19]. Trombocyty môžu interagovať s imunitnými a endotelovými bunkami buď priamo, prostredníctvom povrchových receptorov, alebo nepriamo prostredníctvom regulovaného uvoľnenia obsahu ich granúl, novo vytvorených proteínov alebo trombocytových mikročastíc. Po aktivácii trombocytov sa premiestni P-selektín z alfa-granúl na povrch trombocytu, odkiaľ sa môže naviazať na receptor PSGL-1, ktorý sa nachádza na mnohých typoch buniek, vrátane neutrofilov a monocytov. Táto bunková interakcia spúšťa aktiváciu imunitných buniek, uvoľnenie cytokínov a chemokínov leukocytmi a endotelovými bunkami, urýchľuje migráciu buniek do tkanív a stimuluje vytvorenie  neutrofilových  extracelulárnych  pascí (neutrophil extracellular traps, NETs). Ide o siete tvorené rozvoľneným chromatínom, s ktorým asociujú jadrové a granulárne proteíny neutrofilov. Tieto komplexné 3D siete uvoľňujú neutrofily v priebehu zápalovej reakcie a slúžia primárne na zachytenie a imobilizáciu baktérií. Okrem toho trombocyty obsahujú rastové faktory, cytokíny, chemokíny a dôležité imunomodulátory (napríklad CD40L, tromboxan A2, interleukín 1-beta a iné), ktoré sa uvoľňujú po aktivácii trombocytu buď vo voľnej forme, alebo vo forme trombocytových mikročastíc a následne modulujú imunitné odpovede. Vplyv trombocytov na vrodenú aj získanú imunitu je komplexný a trombocyty môžu mať prozápalové alebo protizápalové, imunoregulačné pôsobenie [3, 19].

Pri podávaní transfúzií trombocytov novorodencom je potrebné vziať do úvahy významné rozdiely medzi trombocytmi novorodenca a dospelého darcu. V porovnaní s dospelými sú trombocyty novorodenca menej reaktívne pri odpovedi na väčšinu stimulov, majú nižšiu schopnosť degranulácie a nižšiu expresiu P-selektínu po aktivácii. Uvedené rozdiely sú ešte viac významné u predčasne narodených novorodencov, ktorí vytvárajú po stimulácii menej trombocytovo-neutrofilových agregátov ako novorodenci narodení v termíne. Vývinové rozdiely medzi trombocytmi novorodenca a dospelého, ktoré sa týkajú imunitných funkcií, nie sú úplne objasnené, ale nižšia prítomnosť P-selektínu na povrchu aktivovaných trombocytov novorodencov môže byť predpokladom nižšej schopnosti interakcie s imunitnými bunkami v porovnaní s trombocytmi dospelého. Novorodenci majú aj významne nižšiu schopnosť tvoriť NETs, pretože placenta produkuje NET-inhibičný faktor, ktorý pretrváva v krvi novorodenca 3 – 14 dní po narodení [3].

Prítomnosť trombocytov od dospelého darcu v krvi novorodenca naruší hemostatickú rovnováhu smerom k zvýšenej náchylnosti na tvorbu trombov. Experimentálne práce ukazujú, že transfúzia trombocytov môže aktivovať zápalovú odpoveď alebo zosilniť existujúci zápal a podporiť migráciu imunitných buniek [3].

Indikácie transfúzie trombocytov

Transfúzie trombocytov sú najčastejšie indikované u predčasne narodených novorodencov so závažnou trombocytopéniou s cieľom predísť vzniku krvácania, hoci ich účinnosť v prevencii krvácania nebola jednoznačne preukázaná. Okrem toho neexistuje priama príčinná súvislosť medzi stupňom trombocytopénie a rizikom krvácania. Je známe, že krvácanie je multifaktoriálny proces ovplyvnený okrem počtu trombocytov aj rôznymi inými faktormi [12].

Počet trombocytov, ktorý by bol jednoznačnou indikáciou na podanie transfúzie, nie je stanovený. Na základe výsledkov štúdie PlaNeT-2/MATISSE je možné uprednostniť reštriktívny prístup k indikácii transfúzie trombocytov u novorodencov, hoci literatúra v súčasnosti neponúka jednoznačné odporučenie. Okrem toho chýbajú aj údaje týkajúce sa indikácie transfúzie trombocytov pri aktívnom krvácaní a v iných situáciách, napríklad pred chirurgickým alebo iným invazívnym výkonom [12].