Sunitinib (Sutent) v léčbě nádoru a metastáz rakoviny prsu

Metastázy jsou běžným jevem a hlavní příčinou úmrtí u onkologických pacientů. Při lymfangiogenezi se vytvářejí nové lymfatické cévy a ta je pokládána za součást mechanismu tvorby metastáz. Sunitinib je multikinázový inhibitor, který blokuje receptor pro tyrozinkinázu včetně receptoru pro vaskulární endoteliální růstový faktor (VEGFR). Ačkoliv sunitinib je klinicky dostupný inhibitor angiogeneze, jeho účinky na lymfangiogenezi a metastázy do lymfatických uzlin zůstávají nejasné. Účelem této studie bylo prozkoumat účinky sunitinibu na receptor cévního endoteliálního růstového faktoru 3 (VEGFR-3) a s tím spojenou lymfangiogenezi.

V lymfatických endoteliálních buňkách ošetřených sunitinibem byly sledovány jeho účinky na stupeň fosforylace receptoru VEGFR-2/3 a na jiné signální molekuly. Rovněž byl zkoumán růst lymfatického endotelu indukovaný VEGF a formování lymfatických kapilár. Pro studii in vivo byly transplantovány buňky karcinomu prsu exprimující luciferázu do tukové vrstvy laboratorních myší. Po léčbě sunitinibem a s použitím anti-VEGFR-2 protilátky byla proměřena hustota kapilár a lymfatických cév.

V lidském lymfatickém endotelu sunitinib blokoval fosforylaci jak VEGFR-2, tak i VEGFR-3 receptoru indukovanou VEGF-C nebo VEGF-D. Dále inhiboval aktivaci níže položených extracelulárních molekul signálem regulovaných kináz 1/2 (ERK1/2) a Akt (proteinkináza B). Sunitinib také oslaboval buněčnou proliferaci indukovanou VEGF-C/D a zabraňoval tvorbě kapilár a migraci u lymfatického endotelu, které jsou indukovány VEGF-C. Naproti tomu podání anti-VEGFR-2 ukazuje jen částečný účinek na růst a funkci lymfatického endotelu. Autoři použili linii buněk karcinomu prsu, které exprimují luciferázu jako model metastazujícího nádoru. Léčba sunitinibem (40 mg/kg/den) inhibovala růst primárního tumoru, který byl implantován do myšího prsního tuku a signifikantně redukovala počet krevních a lymfatických cév v nádoru. Navíc byl značně omezen rozvoj axilárních metastáz. Sunitinib byl účinnější než DC 101 (protilátka proti myšímu VEGFR-2).

Tyto výsledky ukazují na to, že sunitinib může být přínosný v léčbě karcinomu prsu tím, že potlačuje lymfangiogenezi a metastazování do lymfatických uzlin prostřednictvím inhibice zvláště důležitého VEGFR-3.

(nami)

Zdroj: Yasuo Kodera, et al. Sunitinib inhibits lymphatic endothelial cell functions and lymph node metastasis in a breast cancer model through inhibition of vascular endothelial growth factor receptor 3. Breast Cancer Research 2011;13:R66. Doi:10.1186/bcr2903