Rivaroxaban v léčbě a prevenci recidivy žilního tromboembolismu u dětí

Souhrn

Žilní trombembolická nemoc se v pediatrické populaci vyskytuje zřídka, nicméně v posledních letech její incidence stoupá. Standardem v léčbě tohoto onemocnění u dětí jsou nyní nefrakcionovaný heparin, nízkomolekulární hepariny a warfarin, případně fondaparinux. Nově byla pro pediatrickou populaci schválena i léčba rivaroxabanem, který řadíme do skupiny přímých orálních antikoagulancií. Dle recentní studie použití rivaroxabanu v porovnání se standardní léčbou tromboembolické nemoci u dětských pacientů nepředstavuje vyšší riziko krvácení, naopak byla při jeho použití popsána častější úplná regrese trombu a méně časté symptomatické recidivy onemocnění. Využití přímých orálních antikoagulancií vzhledem k jejich perorálnímu podání a absenci nutnosti pravidelné laboratorní monitorace představuje obzvláště pro dětské pacienty možnost značně komfortnější varianty léčby.

Klíčová slova:

deti – DOAK – rivaroxaban – tromboembolická nemoc – žilní tromboembolismus

Úvod

Epidemiologie a etiologie TEN v dětské populaci

Tromboembolická nemoc (TEN), zahrnující hlubokou žilní trombózu a plicní embolii, představuje závažné onemocnění asociované s vysokou mortalitou. Výskyt TEN u dětí je oproti dospělé populaci vzácný, avšak incidence tohoto onemocnění se u dětských pacientů v posledních letech zvýšila. Nárůst počtu případů souvisí zejména s rozvojem péče o děti a dospívající hospitalizované v kritickém stavu i o ty s chronickými onemocněními, protože právě tito pacienti jsou v rámci pediatrické populace nejohroženější skupinou z hlediska rozvoje TEN (1). V rozvinutých zemích se TEN ročně vyskytne u 7–50 ze 100 000 dětí (2). Není k dispozici dostatečné množství dat týkající se recidivy TEN u dětí, ale dle dostupné literatury se pravděpodobně riziko pohybuje okolo 7,5 %, riziko úmrtí, jehož hlavní příčinou je TEN, je pak 1,5–2,2 % (3, 4).

Rizikové faktory TEN můžeme obecně rozdělit na vrozené a získané. Mezi ty vrozené řadíme např. Leidenskou mutací způsobenou rezistenci faktoru V k aktivovanému proteinu C nebo deficienci přirozených proteázových inhibitorů (proteiny C a S, antitrombin III), tyto samy o sobě ale nebývají obvykle příčinou TEN. Nutná bývá zpravidla koincidence některého získaného faktoru, které jsou mnohem běžnější. Tou vůbec nejčastější příčinou je zavedený centrální žilní katétr (CVK) – předpokládá se, že až 75 % případů TEN souvisí právě se zavedeným CVK (5). Mezi další získané faktory patří polytraumata a operační výkony, závažné infekce, onkologická onemocnění, nefrotický syndrom a systémová autoimunitní onemocnění nebo užívání hormonální antikoncepce u dospívajících dívek (4, 6, 7).

Diagnostika TEN v pediatrii

Klinické příznaky žilního tromboembolismu jsou dány městnáním v orgánech a částech těla, ze kterých by měla postižená žíla odvádět krev. V případě trombózy končetin se tedy jedná zejména o její otok a bolestivost, v případě plicní embolie o dušnost a bolest na hrudi. Žilní trombóza související s CVK se může projevit i opakovanou neprůchodností daného katétru, sepsí nebo zvýrazněním kolaterálních žil.

Stejně jako u dospělé populace jsou základním kamenem diagnostiky zobrazovací metody, tedy barevná dupplexní sonografie v případě hluboké žilní trombózy a v případě plicní embolie nejčastěji CT angiografie plicnice.

Z laboratorních vyšetření má informační hodnotu krevní obraz a koagulační parametry. Význam stanovení hladiny D-dimerů, která má u dospělých osob vysokou prediktivní negativní hodnotu, není v dětské populaci jasně stanoven. Obecně je interpretace koagulačních parametrů u dětí problematická vzhledem k tomu, že se tyto systémy u nich ještě stále vyvíjí (7).

Léčba a komplikace TEN u dětí

V léčbě TEN u dětí máme v dnešní době na výběr z několika možností – observace, antikoagulace, trombolýzy a chirurgického řešení. Většina dětí je léčena antikoagulační léčbou, nejčastěji nízkomolekulárními hepariny (LMWH) (7). Mezi další užívaná antikoagulancia patří nefrakcionovaný heparin (UFH), warfarin a fondaparinux. Pro tato standardně využívaná léčiva ale neexistují adekvátní randomizované klinické studie, a proto jsou současná doporučení převážně založena na extrapolaci dat dostupných ze studií týkajících se léčby TEN u dospělé populace (4, 8, 9). Recentně byly nově schváleny pro využití u pediatrických pacientů i rivaroxaban a dabigatran-etexilát jako zástupci přímých orálních antikoagulancií (DOAK) (Schéma 1, Tab. 1). Dle aktuálních doporučení by měla léčba akutní TEN u novorozenců probíhat 6 týdnů až 3 měsíce, u ostatních dětí 3–6 měsíců (7).

Úspěšnou léčbou akutní epizody TEN zároveň předcházíme i dlouhodobějším komplikacím, mezi které patří recidiva TEN, která se může projevit i fatální plicní embolií, a posttrombotický syndrom. Ten je způsoben chronickou okluzí v hlubokém žilním systému, která vede k přesunu většího množství krve do superficiálních žil, což může mít za následek otoky, bolestivost i kožní defekty (7).

DOAK

Přímá orální antikoagulancia jsou nejnovější skupinou antikoagulačních léčiv, jejichž mechanismus účinku spočívá v přímé inhibici určitého koagulačního faktoru. Patří sem apixaban, edoxaban a rivaroxaban jako inhibitory aktivovaného faktoru X a dabigatran-etexilát, který inhibuje trombin (aktivovaný faktor II). Jejich výhoda je zejména v perorální formě podání a fixním dávkování bez nutnosti laboratorní monitorace (11, 12).

Rivaroxaban

Recentně byly zveřejněny výsledky studie EINSTEIN JUNIOR, která zkoumala možnost použití rivaroxabanu v léčbě TEN u pacientů v dětském věku a srovnávala jej se skupinou nyní standardně používaných léčiv – s antagonisty vitaminu K (VKA), UFH, LMWH a fondaparinuxem. Primárním cílem studie bylo zjištění efektivity (prezentované rizikem recidivy symptomatické TEN) a bezpečnosti léčby (hodnocené podle výskytu krvácení jako hlavního nežádoucího účinku). Do studie bylo zahrnuto 500 dětí a podávaná gramáž rivaroxabanu závisela na hmotnosti dítěte.

Dle publikovaných závěrů byla rekurence symptomatické TEN při léčbě rivaroxabanem 1 %, zatímco při standardní léčbě 3 % (hazard ratio (HR) 0,40, 95% CI 0,11–1,41). Při kontrolním ultrazvukovém vyšetření na konci standardní doby léčby (stanovené na 3 měsíce, respektive 1 měsíc u pacientů do 2 let věku s CVK asociovanou TEN) nebyl u pacientů léčených rivaroxabanem ve 38 % již detekován žádný reziduální trombus a u 39 % byla zjištěna parciální regrese trombu, zatímco ve skupině léčené VKA, některým z heparinů nebo fondaparinuxem se jednalo o 26 %, resp. 46 %.

U pacientů, jimž byl podáván rivaroxaban, byly o něco častěji popsány krvácivé příhody jako nežádoucí účinek léčby – u 3 % dětí oproti 2 % u pacientů, kteří byli léčeni nyní standardně podávanými léčivy (HR 1,58, 95% CI 0,51–6,27). V naprosté většině případů se jednalo o nezávažné případy krvácení – ve skupině léčené rivaroxabanem se závažné krvácení nevyskytlo vůbec, ve skupině léčené standardně byly případy dva. V souvislosti s antikoagulační léčbou se ve sledované skupině nevyskytlo žádné úmrtí (Tab. 2).

Účinnost a bezpečnost rivaroxabanu je dle publikovaných dat ve srovnání s hepariny, VKA a fondaparinuxem u dětské populace podobná jako u dospělých pacientů (9, 12).

Nově je již v léčbě TEN a prevenci recidivující TEN u pediatrických pacientů (od narození do 18 let věku) rivaroxaban (Xarelto®) oficiálně schválen. Je možné jej podat po minimálně 5 dnech úvodní parenterální antikoagulační léčby, protože pouze takovéto schéma bylo ve studii ověřeno. Tímto se liší od terapeutického postupu u dospělých, kde je možné léčbu rivaroxabanem přímo zahájit. Rivaroxaban se u dětí podává jednou, dvakrát nebo třikrát denně, přičemž volba dávkovacího režimu je spolu s gramáží zvolena podle hmotnosti pacienta. Dostupný je ve dvou lékových formách, a to v tabletách a jako perorální suspenze. Použití adnexanetu alfa v případě nutnosti rychlé antagonizace antikoagulačního účinku rivaroxabanu nebylo u dětské populace ověřeno.

Mezi hlavní kontraindikace jeho podání patří alterace funkce jater a klinicky významné aktivní krvácení a stavy, při nichž s vysokým rizikem hrozí. U studované dětské populace se jako časté nežádoucí účinky vyskytly epistaxe, horečka, bolest hlavy, zvracení a menorrhagie (12).

Diskuze

S dabigatranem-etexilátem (Pradaxa®) byla nedávno ukončena podobná studie týkající se léčby TEN u dětí jako s rivaroxabanem, ale vzhledem k rozdílným souborům pacientů a ne přesně shodujícím se cílům obou studií je nelze mezi sebou přímo porovnat. I u dabigatranu byla popsána nižší míra rizika recidivy TEN, výraznější regrese trombu a srovnatelné riziko nežádoucího krvácení oproti skupině pacientů léčených nyní standardně využívanými léčivy (hepariny, VKA nebo fondaparinuxem). Dle závěrů studie DIVERSITY je účinnost a bezpečnost dabigatranu také srovnatelná se standardní léčbou TEN u dětí a k použití v této indikaci je rovněž nově schválen (11, 13).

Klinické studie s dalšími zástupci DOAK, tj. s edoxabanem (Lixiana®) a apixabanem (Eliquis®), aktuálně probíhají (14, 15).

Vzhledem k problematickému náboru nemocných do studií týkajících se TEN pro její nízkou incidenci v pediatrické populaci a zároveň s ohledem na nedostatek dat týkajících se využití ostatních antikoagulačních léčiv, včetně těch nyní standardně používaných, je potřebné se této problematice dále věnovat a dosud získaná data ověřit v dalších studiích.

Závěr

Nová možnost využití rivaroxabanu (Xarelto®) v léčbě TEN v pediatrické populaci s sebou přináší několik výhod oproti dosud standardně využívaným léčivům a s tím i naději na lepší kvalitu života dětských pacientů. Výhodné je zejména orální podání DOAK bez nutnosti pravidelné laboratorní monitorace a jejich nízký interakční potenciál. Ze závěrů recentní studie navíc nevyplývá z využití rivaroxabanu v léčbě TEN u dětí žádná nevýhoda oproti dosud standardně používané léčbě – výskyt krvácení jako nežádoucího účinku byl v obou skupinách srovnatelný. Naopak v jeho prospěch hovoří výraznější regrese trombu dle zobrazovacích metod po ukončení standardní doby léčby a nižší riziko recidivy TEN.

KORESPONDENČNÍ ADRESA AUTORA:

MUDr. Eliška Boženková

eliska.bozenkova@fnusa.cz

II. interní klinika, Fakultní nemocnice u sv. Anny v Brně

Pekařská 664/53, 656 91 Brno

Článek přijat redakcí: 14. 4. 2021

Článek přijat po recenzích: 3. 5. 2021