Léčba srdečního selhání u diabetiků

Souhrn

Srdeční selhání se u diabetiků objevuje často, a opačně, mezi nemocnými se srdečním selháním je vysoká prevalence diabetes mellitus. Léčba srdečního selhání u diabetiků se nijak zásadně neliší od léčby srdečního selhání u nediabetiků. Jejím základem jsou inhibitory ACE, betablokátory a blokátory mineralokortikoidních receptorů. V pokročilejších fázích srdečního selhání nabývá na důležitosti léčba přístrojová, jako je např. biventrikulární kardiostimulace pro srdeční resynchronizaci. V poslední době se do popředí čím dál více dostává otázka dlouhodobé kardiovaskulární bezpečnosti nových hypoglykemizujících léků. Starší antidiabetika, jako jsou inzuliny, metformin a deriváty sulfonylurey, jsou považována za kardiovaskulárně bezpečná. Rosiglitazon ze skupiny tiazolidindionů však zvyšuje výskyt kardiovaskulárních příhod, což vedlo ke zrušení jeho registrace v Evropě a podstatnému omezení jeho užívání v USA. Kardio­vaskulární bezpečnost nových antidiabetik ovlivňujících inkretinový systém je proto velmi pečlivě testována v klinických studiích. U saxagliptinu se nedávno ukázalo, že zvyšuje u diabetiků výskyt srdečního selhání.

Klíčová slova:
diabetes mellitus – kardiovaskulární riziko – perorální antidiabetika – srdeční selhání

Úvod

Srdeční selhání (SS) a diabetes mellitus (DM) často koexistují, přičemž jeden stav nepříznivě ovlivňuje druhý, takže vzniká jakýsi bludný kruh. Prevalence rizikových faktorů pro vznik SS je u diabetes mellitus 2. typu (DMT2) vysoká, dominují mezi nimi hypertenze a ischemická choroba srdeční (ICHS). Navíc, postupně se nahromadilo dostatek důkazů o tom, že samotná chronická hyperglykemie má na myokard nepříznivý vliv. To vedlo až k definování samostatné klinické jednotky – diabetické kardiomyopatie. Jejím časným projevem je diastolická dysfunkce levé srdeční komory. Na druhou stranu se inzulinová rezistence, charakteristická pro syndrom srdečního selhání bez ohledu na jeho etiologii, zdá být důležitým faktorem zvýšeného rizika rozvoje DMT2 u nemocných se srdečním selháním. I přesto, že existují velmi silné důkazy o vazbě mezi DMT2 a srdečním selháním, není optimální péče o nemocné s těmito koexistujícími stavy stále založena na důkazech, protože dosud chybějí klinické studie zaměřené na tuto populaci nemocných.

V posledních 2 letech vypracovala Evropská kardiologická společnost (European Society of Cardiology – ESC) jednak doporučený postup pro diagnostiku a léčbu akutního a chronického srdečního selhání [1], jednak doporučený postup pro péči o nemocné s diabetem, prediabetem a kardiovaskulárními onemocněními [2]. Následující text z těchto dvou oficiálních doporučených postupů vychází.

Léčba srdečního selhání

Farmakologická i nefarmakologická léčba SS u diabetiků se nijak zásadně neliší od léčby SS u nediabetiků.

Farmakologická léčba srdečního selhání

Základem léčby systolického SS (HF-REF – heart failure with reduced ejection fraction) je trojice neurohumorálních blokátorů, konkrétně inhibitory ACE (při jejich intoleranci nebo kontraindikacích jsou alternativou sartany), betablokátory a blokátory mineralokortikoidních receptorů. U symptomatických nemocných se tyto léky kombinují s diuretiky. Nově se v guidelines pro léčbu SS objevil také ivabradin. Úloha dříve dominantního digoxinu je v současnosti výrazně potlačena. Digoxin se používá především u nemocných se SS a fibrilací síní ke kontrole srdeční frekvence, ale i v této indikaci až jako lék druhé volby (po betablokátorech nebo bradykardizujících blokátorech kalciových kanálů – verapamilu nebo diltiazemu). Při sinusovém rytmu je jeho význam velmi rozporuplný. To platí jak pro nediabetiky, tak i diabetiky. Přehled farmakoterapie nemocných s DMT2 a SS, jak ji doporučují současná evropská guidelines, je uveden v tab. 1.

Inhibitory ACE a sartany

Inhibitory ACE nebo sartany jsou u nemocných se SS indikovány bez ohledu na přítomnost DM, protože zlepšují symptomy a snižují mortalitu. V metaanalýze studií s inhibitory ACE u nemocných se systolickým SS bylo snížení mortality stejné u diabetiků i nediabetiků. Vyšší dávka inhibitoru ACE lisinoprilu byla ve srovnání s nízkou dávkou ve studii ATLAS (Assessment and Treatment with Lisinopril And Survival) u diabetiků dokonce účinnější než u nediabetiků, pokles mortality byl při vysoké dávce vs nízké dávce u diabetiků o 14 % vs 6 % u nediabetiků.

Výsledky klinických studií ukazují, že prospěch z léčby sartany je u nemocných se SS stejný, jako z léčby inhibitory ACE. Sartany proto mohou být použity u ACE intolerantních nemocných jako alternativa. Do vzájemné kombinace inhibitoru ACE a sartanu byly sice vkládány velké naděje, ale výsledky klinických studií přinesly zklamání. Kombinace obou blokátorů systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS) není účinnější než monoterapie jedním či druhým lékem, při kombinaci je ale vyšší výskyt nežádoucích účinků, jako jsou hyperkalemie, zhoršení renálních funkcí a hypotenze. U nemocných se systolickým SS léčených betablokátory vedla dvojkombinace inhibitoru ACE se sartanem dokonce k tendenci k vyššímu výskytu kardiovaskulárních příhod.

Betablokátory

Betablokátory jsou u systolického SS spolu s inhibitory ACE nebo při jejich intoleranci se sartany léky první volby a měl by je užívat každý nemocný s EF ≤ 40 %, který nemá kontraindikace nebo jejich intoleranci. V klinických studiích snížily betablokátory u nemocných se systolickým SS významně mortalitu, počet hospitalizací a zlepšily symptomy bez významných rozdílů mezi diabetiky a nediabetiky. Dvě metaanalýzy hlavních klinických studií s betablokátory u systolického SS dokonce ukazují, že relativní pokles rizika mortality je u diabetiků se SS léčených betablokátory větší než u nediabetiků (RRR 0,72 vs 0,84). Betablokátory také snižují u diabetiků i nediabetiků počet hospitalizaci pro zhoršení SS. I přes všechny tyto znalosti a doporučení v guidelines mají diabetici se SS nižší pravděpodobnost, že budou z hospitalizace propuštění s indikovaným betablokátorem než nediabetici (OR = 0,72; 95% CI 0,55–0,94). Pro léčbu SS u diabetiků jsou doporučeny stejné betablokátory jako u nediabetiků. Jsou to betablokátory, jejichž prospěšný účinek byl doložen velkými klinickými studiemi: metoprolol sukcinát ve formě ZOK (studie MERIT-HF), bisoprolol (studie CIBIS I, II a III) a karvedilol (studie US CARVEDILOL PROGRAMME, COPERNICUS, COMET).

U betablokátorů se mohou při léčbě SS u diabetiků objevit některé specifické nežádoucí účinky, které mohou být klinicky relevantní:

• a) hypoglykemie: existují důkazy o tom, že betablokátory u DM mění kontraregulační odezvu na hypoglykemii se snížením tremoru a palpitací, ale zvýšeným pocením. Protrahované hypoglykemie jsou popisovány po neselektivních betablokátorech (propranolol a jiné), ale nikoliv po beta1-selektivních přípravcích nebo po karvedilolu. Starší diabetici na inzulinu bez SS měli při neselektivních betablokátorech zvýšené riziko těžkých hypoglykemií (RR = 2,16; 95% CI 1,15–4,02), zvýšené riziko ale nebylo pozorováno při léčbě beta1-selektivními betablokátory (RR = 0,86; 95% CI 0,36–1,33).
• b) negativní metabolické účinky: u hypertenzních nemocných bez SS mají různé betablokátory různý vliv na glykemické ukazatele včetně citlivosti na inzulin a zvýšeného rizika vzniku DMT2. Výrazný klinický prospěch z léčby betablokátory u diabetiků se SS však jasně převáží rizika, event. hypoglykemie, dyslipidemie a snížené citlivosti na inzulin.

Antagonisté mineralokortikoidních receptorů

Antagonisté mineralokortikoidních receptorů (MRA). Spironolakton nebo eplerenon v malé dávce (25–50 mg denně) je indikován u všech nemocných se SS a EF ≤ 35 %), u kterých přetrvávají symptomy (třída NYHA II-IV) i přes léčbu inhibitorem ACE/sartanem a betablokátorem. Přidání MRA vede k významnému snížení počtu hospitalizací i mortality, které se neliší u diabetiků a nediabetiků. Když je diabetik se SS léčen více inhibitory RAAS (např. inhibitorem ACE + MRA), musí u něho být pečlivě monitorovány renální funkce a kalemie, protože nefropatie s různým stupněm renální insuficience jsou u diabetiků častým problémem.

Diuretika

Vliv diuretik na mortalitu nebyl nikdy studován v randomizovaných klinických studiích, ale tyto léky jsou u SS jednoznačně prospěšné pro symptomatickou úlevu od dušnosti a periferních otoků u nemocných s retencí tekutin, ať již v malém nebo ve velkém oběhu, bez ohledu na hodnotu ejekční frakce. U diabetiků se SS se upřednostňují kličková diuretika před tiazidy, které mohou vyvolat nebo zhoršit hypoglykemii.

Ivabradin

Ivabradin byl do doporučení k léčbě systolického SS zařazen nově. Je indikován pro nemocné, kteří zůstávají symptomatičtí i při léčbě diuretikem, inhibitorem ACE/sartanem, betablokátorem a MRA, mají sinusový rytmus a klidovou srdeční frekvenci (SF) ≥ 70/min i přes maximální tolerovanou dávku betablokátoru nebo při jeho kontraindikaci. Podkladem k tomu byly výsledky velké randomizované, dvojitě zaslepené a placebem kontrolované klinické studie SHIFT (Systolic Heart failure treatment with If inhibitor ivabradine Trial) u 6 558 nemocných se systolickým SS bez ohledu na etiologii (3 010 mělo DMT2). Ivabradin vedl k statisticky významnému poklesu výskytu kompozitního klinického endpointu složeného z kardiovaskulární (KV) mortality a hospitalizací pro SS [3]. Při protokolem předem specifikované podskupinové analýze byl prospěch z ivabradinu stejný u diabetiků jako u nediabetiků. Evropská léková agentura (EMA) vzala do úvahy výsledky analýzy vztahu klidové srdeční frekvence a léčebných účinků ivabradinu, která ukázala, že od SF ≥ 70/min ivabradin snižuje počet hospitalizací pro SS a od SF ≥ 75/min již také statisticky významně snižuje mortalitu, a to jak kardiovaskulární, tak i celkovou [4], a doporučila ivabradin podávat nemocným se systolickým SS, sinusovým rytmem a SF ≥ 75/min. Toto doporučení převzal jako indikační omezení i náš SÚKL a je také uvedeno v SPC přípravku.

Nefarmakologická léčba srdečního selhání

Nefarmakologická léčba srdečního selhání zahrnuje jednak léčbu přístrojovou (implantabilní kardiovertery/defibrilátory – ICD, biventrikulární kardiostimulaci pro srdeční resynchronizační léčbu – CRT, a různé mechanické podpory funkce levé komory – LVAD), jednak léčbu chirurgickou od revaskularizačních bypassových operací (CABG) až po srdeční transplantaci.

CRT a ICD

Současná guidelines ESC 2012 doporučují srdeční resynchronizační léčbu (CRT) ke zlepšení symptomů a snížení mortality pro nemocné se SS, kteří jsou i přes optimální farmakoterapii ve funkční třídě NYHA III-IV, mají EF ≤ 35 %, sinusový rytmus a rozšířený komplex QRS na EKG na ≥ 120–130 ms. Přestože chybí příslušné podskupinové analýzy výsledků klinických studií, není důvod předpokládat, že účinek CRT se bude lišit u diabetiků a nediabetiků. Také nebyl registrován žádný dodatečný efekt implantace ICD u nemocných se SS v podskupině diabetiků ve srovnání s nediabetiky.

Srdeční transplantace

Srdeční transplantace je dnes rutinní léčbou nemocných s terminálním SS. Přítomnost DMT2 sice není kontraindikací, ale existují přísná selekční kritéria pro vhodné kandidáty srdeční transplantace. U diabetiků je vyšší pravděpodobnost cerebrovaskulárního onemocnění, snížení renálních funkcí a zvýšené riziko různých infekcí. To vše musí být bráno do úvahy a může vést ke kontraindikaci srdeční transplantace častěji u diabetiků než u nediabetiků.

Hypoglykemizující léčba u nemocných se srdečním selháním

Dopad různých perorálních antidiabetik (PAD) na pacienty s DMT2 a SS byl nedávno systematicky a přehledně shrnut [5]. Autoři tohoto přehledu poukázali na fakt, že jedinou skupinou PAD, která byla studována v randomizovaných klinických studiích, byly tiazolidindiony, zatímco důkazy u jiných PAD pochází většinou pouze z podskupinových analýz větších intervenčních studií, observačních studií a registrů.

Metformin

Používání metforminu, doporučovaného jako PAD první volby, bylo u nemocných se SS dříve kontraindikováno kvůli obavám z laktátové acidózy. Nicméně, tento lék byl v klinických studiích spojen s nižší mortalitou, nižším počten hospitalizací ze všech důvodů a menším výskytem nežádoucích účinků. Ve studii, kterou provedl Masoudi et al [6], nebyl nárůst výskytu laktátové acidózy při léčbě metforminem potvrzen. Laktátová acidóza se vyskytla u 2,3 % nemocných léčených metforminem vs 2,6 % nemocných, kteří byli léčeni jinými PAD. V jiné studii typu „case control“, do které byli zahrnuti diabetici s nově diagnostikovaným SS, byla léčba metforminem spojena s nižší mortalitou (adjustované OR = 0,65; 95% CI 0,48–0,87), zatímco léčba jinými PAD nebo inzulinem byla v tomto smyslu neutrální.

Deriváty sulfonylurey

Doporučení k používání přípravků ze skupiny derivátů sulfonylurey u diabetiků se SS jsou založena pouze na observačních datech. Ve studii UKPDS nebyl u diabetiků mezi léčbou deriváty sulfonylurey a výskytem SS pozorován žádný vztah, ale u velké skupiny diabetiků v registru Saskatchewan Health Database (n = 12 272) byla v průběhu průměrného sledování 2,5 roků u nemocných léčených deriváty sulfonylurey ve srovnání s těmi, kteří byli léčeni metforminem, pozorována vyšší mortalita (52 % vs 33 %) i počet hospitalizací (85 % vs 77 %). Podobný rozdíl v neprospěch derivátů sulfonylurey ale nebyl potvrzen při analýze databáze pojištěnců amerického systému Medicare, která byla uzavřena s konstatováním, že není žádná souvislost mezi léčbou deriváty sulfonylurey (HR = 0,99; 95% CI 0,91–1,08) nebo inzulinem (HR = 0,96; 95% CI 0,88–1,05) a mortalitou.

Tiazolidindiony

Tiazolidindiony, které aktivují receptory PPRγ, navozují retenci sodíkových iontů a vedou k expanzi cirkulujícího objemu. Výsledná retence tekutin může provokovat vznik nebo zhoršit již existující SS a vést k nárůstu hospitalizací. V již výše zmíněném přehledu [5] se konstatuje, že tiazolidindiony by neměly být používány, protože u diabetiků 2. typu zvyšují výskyt KV příhod a působí velký nárůst případů nově vzniklého SS. To se týkalo především prvního do kliniky uvedeného přípravku této skupiny léků – rosiglitazonu, u kterého se postupně nahromadily důkazy o tom, že zvyšuje riziko KV příhod včetně IM a KV úmrtí [7,8], tab. 2. Evropská léková agentura (EMA) proto odňala rosiglitazonu v roce 2010 evropskou registraci a v USA došlo ke značnému omezení jeho používání. To zpochybnilo do té doby uznávaný koncept, že snížení glykemie nevyhnutelně vede ke zlepšení prognózy diabetiků. Zdá se, že novější přípravky, jako pioglitazon, takovéto nežádoucí KV účinky nemají. Nicméně, používání tiazolidindionů u diabetiků se SS není doporučeno.

Americká FDA reagovala na nepříznivé zkušenosti s rosiglitazonem v roce 2008 vydáním guidelines, která vyžadují, aby u všech nově vyvíjených hypoglykemizujících léků byla pečlivě zhodnocena jejich dlouhodobá kardiovaskulární bezpečnost.

Inkretiny

První skupinou hypoglykemizujících léků, které se musí řídit novými pravidly o klinickém zkoušení nových antidiabetik s pečlivým testováním jejich dlouhodobé KV bezpečnosti, jsou léky založené na ovlivnění inkretinového systému. Patří sem jednak analoga glukagon-like peptidu 1 (GLP1), tzv. glutidy, jednak inhibitory dipetidylpeptidázy 4 (DPP4), tzv. gliptiny. Klinické studie s PAD ovlivňujícími inkretinový systém prokázaly nejenom zlepšenou kontrolu glykemie s nízkým rizikem vzniku hypoglykemií, ale také žádný přírůstek tělesné hmotnosti nebo v případě analogů GLP1 dokonce i snížení hmotnosti. Tyto účinky spolu s dalšími, které jsou sumarizovány na schématu, jsou pro léčbu DMT2 velmi atraktivní a naznačují, že by tyto nové léky mohly přinášet i mírný KV prospěch. Zhodnocení KV bezpečnosti inkretinové léčby v současnosti probíhá u celé řady nových inkretinových přípravků – viz přehled v tab. 3.

Koncem roku 2013 byly výsledky prvních 2 studií hodnotících kardiovaskulární bezpečnost inkretinů – konkrétně inhibitorů DPP4 – prezentovány na výročním kongresu AHA a současně publikovány v prestižním časopisu The New England Journal of Medicine. A hned na začátku přinesly mírné zklamání. V klinické studii SAVOR-TIMI 58 u 16 492 diabetiků s KV onemocněním nebo vysokým KV rizikem sice inhibitor DPP4 saxagliptin neovlivnil výskyt ischemických příhod – primární sledovaný kompozitní endopint = součet úmrtí z KV příčin + AIM + ischemické CMP, (HR = 1,00; 95% CI 0,89–1,12; p < 0,001 pro noninferioritu proti placebu), ale významně zvýšil počet hospitalizací pro srdeční selhání proti placebu (3,5 % vs 2,8 %; HR = 1,27; 95% CI 1,07–1,51; p = 0,007) [10], tab. 4.

Druhá studie – EXAMINE – s alogliptinem, zaměřená na diabetiky 2. typu po nedávno prodělaném akutním koronárním syndromu, dopadla neutrálně. Alogliptin u těchto nemocných po průměrné době sledování 18 měsíců nezvýšil výskyt velkých kardiovaskulárních příhod [11].

Inzulin

V případě léčby inzulinem, retrospektivní kohortová studie 16 417 nemocných s DMT2 a primární diagnózou SS neukázala žádný vztah mezi léčbou inzulinem a mortalitou (HR = 0,96; 95% CI 0,88–1,05) ve srovnání s jinými skupinami antidiabetických léků. Ve studii ORIGIN dostali nemocní s vysokým KV rizikem a porušenou glukózovou tolerancí (IGF) nebo již DMT2 buď inzulin glargin nebo standardní léčbu, která většinou znamenala kombinaci metforminu a derivátů sulfonylurey. Za průměrnou dobu sledování 6,2 roků nebyl mezi oběma skupinami nemocných zjištěn žádný rozdíl v počtu hospitalizací pro srdeční selhání.

prof. MUDr. Jaromír Hradec, CSc., FESC

e-mail: jhradec@vfn.cz

III. interní klinika 1. LF UK a VFN, Praha

www.vfn.cz

Doručeno do redakce: 20. 1. 2014