Nealkoholová steatóza a steatohepatitida –  editorial

Koller T et al. Prevalencia markerov poškodenia pečene u pacientov s metabolickými rizikovými faktormi. Vnitř Lék 2010; 56(3): 183– 189.

Nealkoholová steatohepatitida (NASH) je onemocnění jater charakterizovanémakrovezikulární steatózou, lobulární hepatitidou a fibrózou. Širší označení NAFLD (non alcoholic fatty liver disease) v sobě zahrnuje jak prostou stea-tózu, tak zánětlivé postižení či pokročilejší fáze jaterního poškození [1]. Rozlišení mezi prostou steatózou a steatohepatitidou je zcela zásadní: steatóza je považována za benigní onemocnění, naproti tomu steatohepatitida přechází až u 20 % nemocných do stadia jaterní cirhózy a je spojena s významně vyšší mortalitou ve srovnání se zdravou populací [2]. NAFLD je v dnešní době nejčastější příčinou zvýšených jaterních testů a následně chronických jaterních onemocnění v západních zemích. Incidence vzrůstá nejen mezi dospělými, ale i mezi dětmi [3] vzhledem k současné epidemii obezity (a s ní spjatým DM 2. typu). V současnosti už není sporu o tom, že NAFLD je součástí metabolického syndromu [4]. Lze předpokládat, že v následujících letech bude počet pacientů s NAFLD dále narůstat i u nás. Alarmujícím faktem je absence léčebného postupu (snad s výjimkou redukce hmotnosti), který by prokazatelně vedl ke zlepšení prognózy pacientů s NAFLD/ NASH.

Nejčastější příčinou NAFLD je metabolický syndrom, charakterizovaný přítomností akumulace viscerálního tuku, resp. centrální obezity, dyslipide-mie, arteriální hypertenze a diabetu 2. typu. Základním patofyziologickým podkladem tohoto syndromu je inzulinová rezistence tukové tkáně. K jaternímu poškození u NASH vede několik mechanizmů od samotného procesu zvýšené peroxidace lipidů přes snížení obranných mechanizmů organizmu (především antioxidačních systémů) až k abnormální reakci na prozánětlivé stimuly. Klasická teorie předpokládala, že obezita a inzulinová rezistence vedou ke zvýšenému uvolňování volných mastných kyselin (VMK) z adipocytů [5]. VMK jsou v játrech metabolizovány reakcemi, které ve svých důsledcích vedou k jaterní steatóze a steatohepatitidě. Vznik NASH je popisován jako tzv. „dvoustupňový“ proces [6] spočívající v předpokladu, že steatotická játra (první stupeň) predisponují k poškození, které je např. způsobeno oxidačním stresem (druhý „úder“). U pacientů s NASH je typicky nacházena nadprodukce volných kyslíkových radikálů a řady prozánětlivých cytokinů (TNFα apod.) [7]. Podle novějších poznatků je však možné, že hepatocyty při NASH prodělávají adipogenezu podobnou vývoji adipocytů a poškození hepatocytů vznikne při trvalém přísunu mastných kyselin díky jejich toxickému působení poté, co je překročena kapacita buněk k ukládání tuku. Adiponectin je adipocytokin podporující transport mastných kyselin do mitochondrií (k beta oxidaci) a potlačující tvorbu mastných kyselin v játrech. Ně­kte­ré práce popisují nízkou hladinu adiponectinu jako faktor odlišující NASH od méně závažných forem NAFLD [8].

Při hodnocení pacientů s nealkoholovým jaterním postižením se objevuje několik otázek:

1. Jaká je skutečná prevalence NAFLD?

Prevalence NAFLD není přesně známa, neboť většina studií založených na hodnocení jaterních bio­psií je ovlivněna výběrem pacientů. Na základě populačních studií se předpokládá, že NAFLD je přítomno u 16– 20 % jedinců, kteří nejsou obézní, a u 19– 76 % obézních. Lze tak předpokládat, že prevalence NAFLD v běžné populaci se pohybuje mezi 17 a 33 %. K podobným číslům vedou i pitevní nálezy u obětí automobilových či leteckých nehod nebo vyšetření dárců orgánů. Poměr NASH/ NAFLD se v populačních studiích pohybuje kolem 1/ 3. Samotná prevalence NASH v běžné populaci by tak mohla dosahovat 5 % i více. Střízlivější odhady uvádění prevalenci NASH jen mezi 1 a  2 % [9]. Pacienti s jaterní cirhózou na podkladě NAFLD mají přitom horší prognózu než pacienti s cirhózou jiné etiologie (pravděpodobně vzhledem ke komorbiditám) [10]. Prevalence NAFLD/ NASH v České republice není známa.

2. Jak NAFLD diagnostikovat a jak poznat abúzus alkoholu?

Diagnóza NAFLD vyžaduje vyloučení všech jiných příčin jaterního postižení –  především požívání nadměrného množství alkoholu, chronických virových he­pa­titid B a C, autoimunitního postižení, polékového poškození a ně­kte­rých metabolických chorob (Wilsonova choroba, hemochromatóza, porfyrie).

Podmínkou diagnózy není absolutní abstinence, NAFLD lze připustit i u pacientů požívajících alkohol v množství, které samo o sobě nezpůsobí jaterní poškození. Za „bezpečné“ množství alkoholu se většinou považuje 20 g/ den u žen a o něco více u mužů (20– 40 g/ den). Někdy nelze vliv alkoholu jednoduše posoudit. U jedinců s rizikovými faktory (jako např. obezita a DM) může i menší množství alkoholu vést k jaternímu poškození. Bylo např. popsáno, že příjem „jednoho či více drinků“ alkoholu denně vedl ke zvýšení ALT u obézních jedinců, ale ne u jedinců s normální hmotností [11].

Typické je jen lehké –  2– 3násobné zvýšení transamináz a poměr AST/ ALT menší než 1. Naopak poměr AST/ ALT vyšší než 2 ukazuje s velkou pravděpodobností na poškození alkoholem. GGT bývá při NAFLD zvýšena téměř konstantně [12], a nelze se tedy spolehnout na tento enzym jako na parametr abúzu alkoholu. Musíme proto vzít v úvahu řadu laboratorních parametrů, z nichž nejspolehlivější je přítomnost makrocytózy a vyššího CDT u alkoholiků [13]. Dále je nezbytná podrobná anamnéza pacienta, pohovor s rodinou a případně psychologické vyšetření. V rozhodování o etiologii jaterní choroby může též pomoci tzv. index ALD/ NAFLD používaný na Mayo klinice (http:/ / www.mayoclinic.org/ gi- rst/ mayomodel10html), zahrnující běžné vyšetřované parametry: MCV, AST, ALT, výšku, váhu a pohlaví [14].

Klinicky se NAFLD může projevit únavou, malátností, břišním dyskomfortem a vzácně i známkami jaterní insuficience nebo portální hypertenze při cirhóze. Většinou je však klinicky němý a diagnostikuje se na základně náhodně zjištěné elevace transamináz [15].

Často nalezneme vyšší hodnotu feritinu, který souvisí spíše se zánětlivým postižením jaterního parenchymu než se zvýšeným obsahem železa v játrech [16]. Až u 1/ 4 pacientů s NAFLD můžeme v séru nalézt různé autoprotilátky (ANA, SMA, případně AMA), pro které jsou typické kolísající hladiny [17]. Součástí vyšetření pacienta s podezřením na NAFLD by mělo být posouzení inzulinové rezistence. Standardní vyšetření euglykemického clampu je příliš složité pro běžnou praxi, a proto byly vyvinuty ně­kte­ré alternativní modely –  např. HOMA index posuzující citlivost k inzulinu pomocí hodnoty glykemie nalačno a hladiny inzulinu v séru [18]. Praktické využití tohoto i dalších modelů je však také problematické, a proto se většinou spokojíme s běžným vyšetřením glukózového metabolizmu.

Sonograficky většinou nalezneme typická „steatotická“ játra, v pokročilejší fázi pak známky fibrózy či cirhotické přestavby. Další zobrazovací metody (např. CT či MR) většinou nejsou třeba.

Jaterní bio­psie není nutnou podmínkou diagnózy NAFLD, poslouží však k odlišení prosté steatózy od steatohepatitidy, fibrózy a cirhózy. V současnosti je snaha nalézt neinvazivní vyšetření, která by nahradila jaterní bio­psii, jejich interpretace však není vždy jednoznačná a komplexní posouzení zánětlivých změn a stupně fibrózy bez bio­psie je problematické. Klinicky se využívá buď neinvazivní zobrazovací vyšetření (elastografie či ARFI), nebo laboratorní parametry (ELF, OEF, komerčně dostupný Fibrotest a jiné). K hodnocení stupně zánětu se používá např. hodnocení hladiny cytokeratinu 18. Navíc těžké zánětlivé změny mohou být přítomny i u pacientů s jen minimálně vyššími transaminázami [19]. Biopsie by měla být provedena za těchto situací:

• pokud si nejsme diagnózou jisti,
• u pacientů, kteří nemají metabolický syndrom a diagnózu NAFLD zvažujeme,
• u pacientů, u kterých nález těžké stea-tohepatitidy změní léčebný postup –  např. agresivní léčba obezity (bandáž žaludku apod.),
• pokud máme podezření na těžkou steatohepatitidu nebo počínající cirhózu.

3. Jaká je prognóza pacientů s NASH?

Hodnocení prognózy pacientů s NAFLD naráží na podobné problémy jako určení samotné incidence –  tj. nedostatek informací o bio­pticky ověřených nemocných z dlouhodobého sledování velkých skupin.

Studie srovnávající mortalitu a morbiditu NAFLD pacientů s běžnou populací pochází ze Švédska [20]. 129 pacientů s histologicky ověřeným NAFLD (55 % NASH, 3 % z nich cirhóza; 9 % steatóza s nespecifickým zánětem, 36 % prostá steatóza) bylo sledováno v průměru téměř 14 let. U pacientů s NASH bylo popsáno horší přežití (70 % vs 80 % u kontrolní populace); přežití pacientů s prostou steatózou se od kontrol nelišilo.

V tomto roce byly publikovány výsledky studie [21], v které byla skupina pacientů s histologicky ověřeným NAFLD sledována 28 let (!). V této skupině byla překvapivě popsána vyšší mortalita nejen u pacientů s NASH, ale i u jedinců s prostou steatózou (riziko úmrtí 1,86, resp. 1,55 ve srovnání s běžnou populací). Nelze vyloučit, že tento odlišný závěr souvisí s délkou sledování. Zajímavý je též rozbor příčin úmrtí u NAFLD: 30 % kardiovaskulární onemocnění, 28 % mimojaterní malignity, 19 % „jaterní“ příčiny.

Kardiovaskulární mortalita je jedním z nejdůležitějších aspektů NAFLD. Zdá se, že pacienti s NAFLD mají podstatně vyšší riziko kardiovaskulárních chorob než jedinci se samotným metabolickým syndromem bez NAFLD [2]. U pacientů s NAFLD bychom tedy měli po kardiovaskulárních chorobách cíleně pátrat.

4. Lze NASH účinně léčit a ovlivní léčba prognózu?

Léčba NAFLD je dosud založena spíše na empirických zkušenostech než na výsledcích velkých klinických studií. Spočívá především v léčbě přítomných rizikových faktorů –  tj. diabetu, hyperlipidemie a obezity [22].

Nejdůležitějším opatřením je změna životního stylu vedoucí k redukci hmotnosti [23]. Je známo, že snížení hmotnosti o 10 % v průběhu 6– 12 měsíců vede u jedinců s NASH ke zlepšení inzulinové rezistence i ke zlepšení histologického nálezu v játrech. Ideální je snížení energetického příjmu změnou složení a množství stravy a zařazení 5– 7 cyklů aerobního cvičení týdně v délce 30– 45 min. K úvodní redukci hmotnosti lze využít i ně­kte­ré léky používané v obezitologii. Je též známo, že chirurgické řešení obezity (bandáž žaludku či střevní bypass) zlepší laboratorní i histologické nálezy pacientů s NASH.

Z pohledu farmakoterapie NASH jsou nejdůležitější léky zvyšující citlivost k inzulinu. Nejvíce informací je o metforminu, který u pacientů s NASH zlepšuje jaterní testy i histologický nález ve srovnání se samotnými dietními opatřeními [24]. Toto pozorování se týká i pacientů bez doprovázejícího diabetu (!). Podobný účinek je popsán i u „glitazonů“, u kterých však nejsou zatím dostatečně známé dlouhodobé účinky v této indikaci. Dalším preparátem, který zvyšuje citlivost k inzulinu, jsou n- 3 polynenasycené mastné kyseliny (PUFA) [25].

Účinek fibrátů v léčbě NASH je otazný stejně jako účinek statinů. Dále se s rozporuplnými výsledky zkouší antioxidanty (vitaminy E, C, sylimarin), hepatoprotektiva (ursodeoxycholová kyselina, S- adenosyl methionin, betain,esenciální fosfolipidy). V experimentu se zkoušejí látky působící proti TNF (pentoxyfylin, adiponectin, infliximab).Účinek těchto léků podávaných s cílem přímého působení na játra nebyl do-sud uspokojivě prokázán žádnou klinickou studií.

Není zcela zřejmé, zda léčba NAFLD ovlivní prognózu pacientů.

Závěr

Závěrem lze říci, že NAFLD je jednou ze součástí metabolického syndromu a významně zvyšuje morbiditu i mortalitu pacientů. Po přítomnosti NAFLD musíme cíleně pátrat u pacientů s rizikovými faktory, jako jsou obezita, diabetes nebo hyperlipidemie. Naopak u pacientů s podezřením na NAFLD musíme pátrat po ostatních součástech metabolického syndromu. V léčbě NAFLD se uplatňuje především redukce hmotnosti a podávání léků zvyšujících citlivost k inzulinu.

Podpořeno IGA MZ ČR 9406/ 3.

doc. MUDr. Radan Brůha, CSc.
www.lf1.cuni.cz
e-mail: bruha@cesnet.cz

Doručeno do redakce: 3. 3. 2010