Nová klasifikace Ph negativních chronických myeloproliferativních nemocí v přehledu

Souhrn

Nová klasifikace myeloproliferativních ne oplazi í navazuje na předchozí klasifikaci Světové zdravotnické organizace z roku 2001. Podnětem pro revizi klasifikace myeloproliferativních onemocnění byly jak nové poznatky v oblasti molekulární bi ologi e, tak nové pohledy na histopatologické hodnocení těchto chorob. Přehled seznamuje se so učasnými klasifikačními kritérii Ph negativních myeloproliferativních ne oplazi í.

Klíčová slova:
myeloproliferativní ne oplazi e –  klasifikace

Práce vychází z publikace Světové zdravotnické organizace WHO Classificati on of Tumo urs of Haematopo i etic and Lympho id Tissues [1].

Úvod

Myeloproliferativní neoplazi e jso u klonální onemocnění krvetvorby, postihující prekurzorovo u hematopoeticko u buňku. Společným rysem těchto nemocí je hypercelularita kostní dřeně s nadprodukcí zralých a plně funkčních krevních elementů jedné či více buněčných řad –  erytrocytární, granulocytární, megakaryocytární, či proliferace mastocytární. Jedná se o onemocnění převážně dospělého věku, s medi ánem výskytu kolem 60 let. Výjimku tvoří chronická myelo idní le ukemi e a esenci ální trombocytemi e, které se vyskytují i u mladších jedinců, raritně i u dětí. Incidence těchto onemocnění je 5– 10 na 100 000 obyvatel a rok. Pokročilá stadi a onemocnění moho u někdy přecházet do akutní le ukemi e nebo do myelofibrózy [2,3].

V tomto přehledu se budeme věnovat klasifikačním kritéri ím myeloproliferací bez přítomnosti Filadelfského chromozomu (Ph negativní myelo-­­proliferace).

Změny v nové klasifikaci myeloproliferativních neoplazií

1. Změna v názvosloví: Termín myeloproliferativní onemocnění byl nahrazen termínem myeloproliferativní neoplazie (MPN), což lépe vystihuje podstatu onemocnění.
2. Z původní skupiny hypere ozinofilní syndrom a chronická e ozinofilní le ukemi e (HES/ CEL) byla vyčleněna samostatná skupina onemocnění charakterizovaná e ozinofili í a přestavbo u genu pro receptory PDGFα, PDGFRβ a FGF1. HES pak tvoří samostatno u jednotku.
3. Mezi MPN byla zahrnuta i mastocytóza, která původně stála bokem jako samostatná jednotka.
4. Mutace kinázy JAK2 se stala so učástí di agnostického algoritmu pro polycytemi a vera (PV), esenci ální trombocytemii (ET) a primární myelofibrózu (PMF).
5. Byla snížena di agnostická hranice počtu trombocytů pro ET na 450 × 109/ l [1].

Přehled všech myelo idních ne oplazi í uvádí tab. 1.

Patogeneze myeloproliferativních neoplazií

Na rozdíl od chronické myelo idní le ukemi e nebyla u ostatních, Ph negativních myeloproliferací jejich patogeneze dlo uho jasná, i když se již dlo uho u dobu spekulovalo o mutaci zodpovědné za patologicky zvýšeno u buněčno u proliferaci. Dnes je již u značné části paci entů s MPN patogenetická mutace či přestavba genu známa.

Zásadní objev v tomto ohledu byl učiněn na jaře roku 2005, kdy byla několika pracovními skupinami zachy­cena v oblasti krátkého raménka 9. chromozomu bodová mutace genu tyrozinkinázyJAK2, tzv. mutace JAK2V617F. Mutace se nachází v oblasti kódující pse udokinázovo u doménu JAK2. U buněk s to uto mutací dochází ke spuštění buněčné proliferace i bez navázání ligandu na extracelulární, receptorovo u část kinázy [4– 8].

Mutace kinázy JAK2 byla zachycena prakticky u všech paci entů s PV a asi u 1/ 2 paci entů s PMF a ET [4– 6]. Mutace není specifická jen pro MPN, ale byla ojediněle zachycena i u jiných myelo idních ne oplazi í [9– 11]. Kromě mutace JAK2 v patogenezi MPN hrají roli i jiné mutace a přestavby [12,13]. Přehled těchto změn udává tab. 2.

V dalším textu zmíníme ně­kte­ré Ph negativní MPN podrobněji.

Chronická neutrofilní leukemie

Chronická neutrofilní le ukemi e (CNL) je charakterizovaná ne utrofili í v periferní krvi, hypercelularito u kostní dřeně a hepatosplenomegali í. Di agnóza je stanovena na základě vylo učení příčin sekundární ne utrofili e a ostatních myeloproliferací. Jedná se o onemocnění vzácné, jeho přesná incidence není známa a rovněž také není jasná příčina nemoci. Dosud bylo popsáno jen několik stovek případů onemocnění, z nichž ně­kte­ré byly v ko incidenci s mnohočetným myelomem.

V klinickém obraze CNL dominuje splenomegali e. U 20– 30 % případů nemoci se vyskytuje slizniční krvácení nebo krvácení do zažívacího traktu. Dalšími možnými symptomy jso u dna nebo pruritus.

Většinou se jedná o pomalu progredující onemocnění. Přežití paci entů je vari abilní, od několika měsíců v případě přechodu do akutní le ukemi e po několik let [2,4].

Di agnostická kritéri a CNL udává tab. 3.

Pravá polycytemie, polycythemia vera

Jako myeloproliferativní onemocnění je charakterizována zvýšenou produkcí erytrocytů nezávisle na mechanizmech normálně regulujících erytropoézu. Prakticky u všech paci entů byla zachycena mutace JAK2, ať již V617F, či mutace v exonu 12, vedo ucí ke zvýšené proliferaci, v konečném důsledku vyúsťující v panmyelózu [4,6– 8,12].

Onemocnění ve svém přirozeném vývoji prochází 3 stadii:

1. prepolycytemické stadi um s hraniční či lehko u erytrocytózo u
2. polycytemická fáze s typickým zvýšením erytrocytární masy
3. postpolycytemické stadi um (někdy označovaného jako spent fáze), které je charakterizované myelofibrózou s různým stupněm cytopeni e, inefektivní extramedulární hematopoézou a hypersplenizmem. Asi v 10 % případů dochází k přechodu do blastické fáze –  tedy vzniku sekundární akutní leukemie.

Klinický obraz se odvíjí od změn vyplývajících ze zvýšeného množství celkové erytrocytární masy. Jedná se tedy hlavně o hypertenzi a další různé vaskulární komplikace, které moho u být první manifestací PV. Jso u to žilní nebo arteri ální trombózy, a to v různých lokalizacích (trombózy nitrolebních splavů, Buddův- Chi ariho syndrom a jiné), plicní emboli e, akutní infarkt myokardu nebo centrální mozková příhoda.

Paci enti mnohdy přichází k lékaři s bolestí hlavy, závratěmi, poruchami vizu, parestezi emi, mnozí si stěžují na pruritus nebo „bolesti a černání prstů končetin“ –  tzv. erytromelalgii [15].

Nález v kostní dřeni pro časná prepolycytemická stadi a není typický, naopak pro polycytemické stadi um je typický obraz panmyelózy, tedy zvýšené proliferace všech 3 buněčných lini í.

V pokročilém stadi u choroby dochází k progresivnímu snižování erytropoézy, což ve výsledku znamená nejprve normalizaci a pak postupné snižování počtu erytrocytů, dále dochází k nárůstu splenomegali e, mnohdy obřích rozměrů, kostní dřeň je nahrazena vazivem [2].

Cytogenetické změny bývají zachyceny u asi 20 % nemocných, ale žádná není pro PV typická. V pokročilých stadi ích onemocnění dochází k jejich nárůstu až na 80 % [16].

Prognóza při správně vedené léčbě se pohybuje v medi ánu přežití nad 10 let, ale paci enti jso u limitováni ať již trombotickými či krvácivými příhodami, nebo přechodem v akutní le ukemii [15].

Di agnostická kritéri a PV uvádí tab. 4.

Primární myelofibróza

PMF je MPN s dominující proliferací megakaryocytární a granulocytární řady s postupno u tvorbo u retikulární a kolagenní fibrózy s progresí až do oste osklerózy a extramedulární hematopoézo u. Onemocnění má 2 fáze, prefibrotické a fibrotické stadi um. Prefibrotická fáze je charakterizována hypercelularito u kostní dřeně bez nebo jen s mírno u retikulární fibrózo u. Fibrotické stadi um pak kolagenní fibrózo u až oste osklerózo u, v periferní krvi typicko u le ukoerytroblastózo u a hepatosplenomegali í. CD34+ progenitory nacházíme i v časných stadi ích onemocnění v periferní krvi, což PMF odlišuje od ostatních myeloproliferací [17]. Asi 30 % paci entů je v době di agnózy asymptomatických, se změnami po uze v krevním obraze či lehko u splenomegali í zachyceno u při zpravidla jinak cíleném vyšetření. Symptomy jako únava, dušnost, ztráta hmotnosti, noční pocení, subfebrili e nebo krvácivé příhody jso u typické pro pokročilá stadi a PMF. Dnavá artritida či nefroliti áza jso u příznaky přítomné hyperurikemi e. Splenomegali e je přítomna až u 90 % nemocných a asi u 1/ 2 je hepatomegali e.

V prefibrotické fázi je kostní dřen hypercelulární. Nacházíme lehký posun doleva v granulopoéze, myeloblasty nebývají zmnoženy. Megakaryocyty zde dominují a typické jso u jejich dysplastické rysy. Dysplazi e megakaryocytů je klíčovým rysem v histopatologickém hodnocení v diferenci ální di agnostice ET a PMF.

Pro pokročilá stadi a je typická tzv. le ukoertyroblastóza, to znamená přítomnost mladých vývojových forem bílé a červené řady a slzičkové erytrocyty (tear drop cells) v periferní krvi. Kostní dřeň je hypocelulární, s progresivní fibrotizací. Typická je masivní hepatosplenomegali e.

Di agnostická kritéri a PMF shrnuje tab. 5.

Prognóza a přežití paci entů s PMF jso u závislé od stadi a, ve kterém je nemoc di agnostikována. Medi án přežití paci entů ve fibrotické fázi je od několika měsíců až po několik let. Pro paci enty, kteří jso u di agnostikovaní v časné prefibrotické fázi, je 10leté přežití 72 % a 15leté přežití 59 %. Mezi nepříznivé prognostické faktory PMF patří věk nad 65 let, hodnota le ukocytů nad 25 × 10⁹/ l, hodnota hemoglobinu pod 100 g/ l, počet trombocytů pod 100 × 10⁹/ l, přítomnost blastů v periferní krvi a konstituční symptomy (hmotnostní úbytek, subfebrili e, noční pocení).

Hlavní příčino u morbidity a mortality PMF je selhání kostní dřeně, tromboemboli e, portální hypertenze nebo přechod do akutní le ukemi e [18].

Esenciální trombocytemie

U ET dominuje megakaryocytární linie. ET je charakterizována přetrvávající trombocytemi í ≥ 450 × 10⁹/ l v periferní krvi a zvýšeným množstvím velkých zralých megakaryocytů v kostní dřeni. Klinicko u manifestací onemocnění bývají nejčastěji krvácivé nebo trombotické příhody. Výskyt onemocnění je dvojvrcholový, jednak ve věku kolem 30 let a dále kolem 50– 60 let. Raritně byla ET popsána u dětí.

Tak jako u PMF ani u ET nebyla zatím nalezen specifický marker, který by potvrzoval di agnózu oproti re aktivním, sekundárním trombocytemi ím, jiným MPN a nádorovým onemocněním.

Více než 1/ 2 paci entů v době stanovení di agnózy je asymptomatická a zvýšený počet trombocytů v krevním obraze je zachycen náhodně. U ostatních paci entů se onemocnění manifestuje trombotickými nebo krvácivými příhodami. Kromě klasických případů trombembolické nemoci se setkáváme s trombózami v atypických lokalizacích. Hepatosplenomegali e se v době di agnózy vyskytuje zcela ojediněle.

V krevním obraze je zvýšený počet trombocytů s anizocytózo u. Ostatní parametry jso u v normě, ale může být i lehká le ukocytóza. Kostní dřeň je normocelulární nebo hypercelulární. Výrazná je proliferace velkých megakaryocytů bez dysplastických rysů, které jso u typické pro PMF. Mutace JAK2 V617F se u paci entů s ET vyskytuje asi v 1/ 2 případů, u 1 % pak mutace MPL. Žádná z těchto mutací se nevyskytuje u re aktivních trombocytóz.

Di agnostická kritéri a ET uvádí tab. 6.

Di agnostická hranice trombocytů byla snížena na 450 × 10⁹/ l, což umožnízachytit i časná stadi a nemoci. Dalším důvodem byl fakt výskytu krvácivých nebo trombotických epizod již při hodnotách trombocytů nižších než 600 × 10⁹/ l.

U ET je nutné histologické vyšetření kostní dřeně dominantně z důvodu odlišení od PMF.

ET je indolentní onemocnění, u mnoha nemocných s dlo uhým asymptomatickým obdobím, ale někdy komplikované trombotickými nebo krvácivými příhodami. Progrese do fibrózy kostní dřeně je zcela raritní. Přechod do le ukemi e nebo myelodysplastického syndromu je u méně než 5 % nemocných a so uvisí i s cytotoxicko u terapi í. Medi án přežití paci entů s ET se většino u neliší od normální populace [1,19].

Mastocytóza

Dříve samostatná jednotka je podle nové revize řazena mezi MPN. Jedná se o ne oplasticko u proliferaci mastocytů s jejich kumulací v různých orgánech. Onemocnění může probíhat velmi indolentně s po uze izolovaným postižením kůže, ale i agresivně s multi orgánovým selháním. Mastocytóza se tak dělí dle klinického průběhu na kožní mastocytózu, indolentní sy­stémovo u mastocytózu, sy­stémovo u mastocytózu asoci ovano u s klonální proliferací tzv. non mast cell linie, agresivní sy­stémovo u mastocytózu, mastocytární le ukemii, mastocelulární sarkom a extrakutánní mastocytom.

Mastocytóza se může vyskytovat v kterémkoli věku. Kožní forma mastocytózy se vyskytuje i u dětí a může být již při narození.

U většiny paci entů se sy­stémovo u mastocytózo u byla zachycena bodová mutace tyrozinkinázové domény kinázy c- kit.

V případě sy­stémové mastocytózy je infiltrována mastocyty kostní dřeň. Její vyšetření slo uží k potvrzení di agnózy. Postiženy bývají i vnitřní orgány, hlavně slezina, lymfatické uzliny, játra, zažívací trakt, ale též svaly a kosti. Přítomny bývají i konstituční syndromy, synkopy, hypotenze, tachykardi e, respirační obtíže.

Prognóza paci entů s agresivními formami mastocyózy je špatná, s medi ánem přežití několik měsíců. Naopak u paci entů s indolentní formo u mastocytózy se délka přežití zpravidla neliší od normální populace. U dětí kožní forma mastocytózy zpravidla spontánně regreduje, u dospělých paci entů kožní infiltráty nemizí, i když se v mnoha případech jedná o indolentní formu onemocnění [1,20,21].

Chronická eozinofilní leukemie nespecifikovaná

Nespecifikovaná CEL je MPN s autonomní, klonální proliferací e ozinofilních prekurzorů a se zvýšeným počtem e ozinofilů v periferní krvi, kostní dřeni a různých tkáních. Orgánové postižení je důsledek jak le ukemické infiltrace, tak působení cytokinů, enzymů nebo jiných proteinů uvolněných z granul e ozinofilů. Poškozeny bývají různé orgány (kůže, plíce, centrální nervový systém, zažívací trakt, srdeční chlopně, klouby). Nejzávažnější je ale poškození srdce s rozvojem myokardiální fibrózy s restriktivní kardiomyopatií.

Nespecifikovaná CEL vylučuje paci enty s BCR/ ABL pozitivito u nebo s přestavbami PDGFRα, PDGFRβ nebo FGFR1.

U CEL je počet e ozinofilů v periferní krvi vyšší než 1,5 × 10⁹/ l. V periferní krvi nebo kostní dřeni nacházíme zmnožení myeloblastů až do 20 %.

Di agnóza CEL je zřejmá v případě průkazu klonality nebo splněním početního kritéri a myeloblastů.

V případech, kdy není prokázána klonalita e ozinofilů a ne­jso u zmnoženy blasty, se nemoc nazývá hypere ozinofilní syndrom (HES). Ten je definován jako více než 6 měsíců přetrvávající e ozinofili e v periferní krvi nad 1,5 × 10⁹/ l. Není patrné poškození orgánů a není průkaz klonality.

Prognóza onemocnění je různá. 5leté přežití je obecně udáváno až 80 % (skupina zahrnující jak paci enty s HES, tak paci enty s CEL). Splenomegali e, zmnožení blastů, cytogenetické abnormity či dysplastické rysy jso u spojeny s horší prognózo u. Limitující je i stupeň poškození orgánů [1,22].

Myeloproliferativní onemocnění jinak nezařazené

Jde o označení pro skupinu MPN, která má jasné klinické, laboratorní nebo morfologické znaky MPN, ale nesplňuje kritéri a pro žádno u z výše uvedených jednotek.

Může se jednat o případy časných stadi í PV, PMF nebo ET, kdy ještě ne­jso u naplněna kritéri a pro jednotlivé di agnózy, případy pokročilých stadi í MPN s vyjádřeno u fibrózo u či oste osklerózo u kostní dřeně nebo v blastické fázi, kdy již původní onemocnění nelze přesně určit, nebo o případy s jasnými znaky MPN, ale so učasně s nádorovým nebo zánětlivým onemocněním, které může zakrýt ně­kte­ré di agnostické či histologické znaky.

Literatura uvádí, že přesně zařadit nelze 10– 15 % případů MPN [1,2].

doc. MUDr. Michael Doubek, Ph.D.
www.fnbrno.cz
e-mail: mdoubek@fnbrno.cz

Doručeno do redakce: 20. 4. 2009