Diabetes a vaskulárne poškodenie

Souhrn

Prevalencia diabetes mellitus 2. typu presvedčivo stúpa. Vaskulárne ochorenie je hlavnou príčinou morbidity a mortality u diabetikov, a pritom je to urýchlená ateroskleróza, ktorá zapríčiňuje 80 % mortality a 75 % hospitalizácií. Diabetici majú 2–4násobne zvýšené riziko vzniku ischemickej choroby srdca, viac a výraznejšie sú postihnuté ženy. Autori rozoberajú patofyziológiu diabetického vaskulárneho ochorenia – všímajú si zápalové mediátory uvoľňované z tukového tkaniva, ďalej vzťah metabolických a ďalších (AGEs, ADMA) abnormalít k endotelovej dysfunkcii. Hlavnú pozornosť venujú liečebným možnostiam u diabetického vaskulárneho ochorenia.

Kľúčové slová:
diabetes mellitus 2. typu – vaskulárne komplikácie – ischemická choroba srdca – zápalové mediátory – endotelová dysfunkcia

Úvod

Vaskulárne ochorenie je hlavnou príčinou morbidity a mortality u diabetikov, pričom tu ide buď o mikrovaskulárne (nefropatia, neuropatia a retinopatia), a/alebo makrovaskulárne (koronárna, cerebrálna a periférna ateroskleróza) ochorenie – ateroskleróza zodpovedá pritom asi za 80 % mortality a za 75 % hospitalizácií [1].

Prevalencia diabetu stúpa v populáciách a sleduje trendy prevalencie obezity. Asi pred 30 rokmi bolo na Slovensku 3,5 % diabetikov s odhadom, že asi 50 % diabetikov nie je diagnostikovaných. Dnes máme na Slovensku 7 % diabetikov a 12,5 % prediabetikov (osoby s porušenou glukózovou toleranciou) podľa nedávnej štúdie o prevalencii diabetu [2]. Teda spolu 19,5 % občanov na Slovensku je v riziku vzniku diabetických (vaskulárnych) komplikácií. Možno predpokladať, že tento trend vo výskyte diabetu prispieva (bude prispievať) k vzostupu výskytu kardiovaskulárnych ochorení a ich dôsledkov.

Kardiovaskulárne (koronárne) ochorenie

Diabetici majú 2–4násobne zvýšené riziko vzniku ischemickej choroby srdca (ICHS) [3]. Klinická štúdia MRFIT (the Multiple Risk Factor Intervention Trial) preukázala (asi 5 000 diabetikov, 35 000 nediabetikov, 12-ročné sledovanie, všetko muži), že diabetici mali 3násobne vyššie absolútne riziko mortality pri ICHS než nediabetici, a to i pri zohľadnení veku, etnickej príslušnosti a prítomnosti známych rizikových faktorov [4]. Aj iné klinické sledovania ponúkli podobné výsledky.

V populačných sledovaniach je výskyt ICHS u žien asi o 10 rokov neskôr než u mužov. Tento benefit žien (oproti mužom) je výskytom diabetu zrušený. Americký survey (NHANES I a II, časový rozdiel 10 rokov) preukázal nasledovné skutočnosti: u nediabetikov (muži i ženy) s prekonaným infarktom poklesla mortalita, tento pokles bol podstatne nižší u diabetikov (muži, zohľadnenie veku), ale u žien diabetičiek (i pri zohľadnení veku) mortalita stúpla až o 23 % [5].

Fínsky epidemiologicky survey v trvaní 7 rokov porovnal výskyt prípadov infarktu myokardu u diabetikov a nediabetikov. Preukázal, že diabetici bez prekonaného infarktu mali rovnaké riziko vzniku infarktu myokardu ako nediabetici s už prekonaným infarktom [6]. V klinickej štúdii SHOCK (the SHould we emergently revascularize Occluded Coronaries for Cardiogenic Shock) sa vyhodnocovala liečebná stratégia včasnej revaskularizácie u pacientov s akútnym infarktom myokardukomplikovaným kardiogénny šokom – až 31,1 % pacientov trpelo diabetom, čo je omnoho viacej, než je výskyt diabetu v obecnej populácii [7].

Patofyziológia diabetického vaskulárneho ochorenia

Zápal a tukové tkanivo

U diabetu (2. typu) zápalové mediá­tory, uvoľnené z tukového tkaniva, hrajúkľúčovú úlohu v patogenéze KV komplikácií. Ide tu o TNF-α (ale i o ďalšie cytokíny), ktorý prispieva významne k vzniku inzulínovej rezistencie, aktivuje endoteliálne a hladkosvalové bunky, čím vyvoláva vaskulárnu dysfunkciu a podporuje aterogenézu [8]. Viscerálne tukové tkanivo je hlavným producentom týchto cytokínov [9].

Diabetická metabolická a vaskulárna dysfunkcia

Diabetes vyvoláva metabolické abnormality (hyperglykémiu, dyslipidémiu, inzulínovú rezistenciu), ktoré narušujú arteriálnu funkciu a podporujú aterogenézu. Diabetes znižuje biologickú dostupnosť NO prostredníctvom poklesu jeho produkcie i zvýšenia jeho degradácie (reaktívne kyslíkové radikály) – účastní sa na tom hyperglykémia, voľné mastné kyseliny, adipokíny (cytokíny z tukového tkaniva) [10].

U diabetikov bol objavený endogénny inhibítor NO syntázy (tzv. asymetrický dimetylarginín – ADMA), ktorý významne prispieva k vaskulárnej dysfunkcii [11]. Diabetes spôsobuje vaskulárnu dysfunkciu aj neenzymatickou glykáciou makromolekúl. Glykované proteiny vytvárajú AGEs (advanced glycated endproducts), ktoré sa hromadia v cievnej stene a akcelerujú vaskulárne poškodenie [12]. Vaskulárne bunky majú receptory pre AGEs a reagujú pri receptorovej aktivácii produkciou zápalových cytokínov, expresiou adhezívnych molekúl pre leukocyty a zvýšením prokoagulačnej aktivity (pokles aktivity trombomodulínu a upregulácia expresie tkanivového faktora).

Diabetes tiež podporuje progresiu vývoja aterosklerotického plaku. Jednak produkciou cytokínov v endotele, ktoré znižujú produkciu kolagénu v hladkosvalových bunkách, a jednak podporou produkcie matrixových metaloproteináz a tkanivového faktora (tiež v endotelových bunkách). Nuž a tieto zmeny znižujú stabilitu čiapky plaku [13].

Diabetes narušuje subcelulárnu distribúciu iónov kalcia (Ca²⁺) v hladkosvalových vaskulárnych bunkách, a preto nastáva zvýšená vazokonstrik-cia voči pôsobeniu noradrenalínu. Narušuje kalciovú homeostázu aj v trombocytoch, čím podporuje ich aktiváciu [14].

Diabetes tiež podporuje dysbalanciu v rovnováhe pôsobenia systémov koagulácie a fibrinolýzy (obvykle nachádzame v aterosklerotických léziách vzostup koncentrácie PAI-1, pokles fibrinolytickej aktivity, vzostup expresie tkanivového faktora a ďalších koagulačných faktorov) [15], tým sa podporuje vzostup výskytu trombotických komplikácií u aterosklerózy.

Liečebné možnosti u diabetického vaskulárneho ochorenia

Asi vyše dekády vieme, že ak chceme zlepšiť osud diabetikov, treba mať k ochoreniu globálny prístup. Znamená to riešiť všetky rizikové faktory súčasne: upraviť hyperglykémiu, upraviť inzulínovú rezistenciu, dyslipidémiu, hypertenziu, zlepšiť vaskulárnu dysfunkciu a znížiť trombocytárnu aktiváciu.

Nefarmakologický prístup

Nefarmakologický prístup, t.j. modifikácia životného štýlu. Poučiť sa môžeme z klinickej štúdie Diabetes Prevention Program (> 3 300 pacientov s porušenou glukózovou toleranciou, randomizácia k intenzívnej zmene životného štýlu versus k štandardnému životného štýlu a tiež randomizácia k metformínu versus k placebu): intenzívna zmena životného štýlu znížila významne vývoj diabetu o 31 % a liečba metformínom o 58 % voči placebu. Spomínaná zmena životného štýlu priaznivo ovplyvnila aj iné rizikové faktory – v priebehu 3 rokov došlo k 27% redukcii potreby antihypertenzívnej liečby a k 25% redukcii potreby liečby dyslipidémie [16]. Aj ďalšie podobne zamerané štúdie toto potvrdili.

Farmakologický prístup

1. ACE inhibítory a prevencia diabetu. Viaceré klinické štúdie preukázali (srdcové zlyhanie, hypertenzia, nefroprotekcia, pacienti po infarkte myokardu, osoby vo vysokom kardiovaskulárnom riziku), že blokáda RAAS (re­nín-angiotenzín-aldosterónový systém) odďaluje vývoj diabetu. V klinickej štúdii DREAM (the Diabetes Reduction Assess­ment with Ramipril and Rosiglitazone Medication, > 5 200 osôb nad 30 rokov veku s porušenou glykózovou toleranciou) však ramipril (15 mg/d, dostatočná dávka) v tomto smere neuspel v prevencii.
2. Veľa sa čakalo pri prevencie/liečbe obezity (tým prevencie diabetu 2. typu)od rimonabantu (blokátor kanabi-noidných receptorov typu 1), ktorý bolnedávno z hľadiska bezpečnosti z liečbystiahnutý (ovplyvnenie psychických prejavov, aj suicidálnych). V liečbe ostávajú sibutramín a podávanie preparátov lipázy s ovplyvnením resorpcie tukov.
3. Hyperglykémia a jej liečba. V štúdii UKPDS sa preukázalo, že každé 1 % zvýšenie HbA_1c (glykovaného hemoglobínu) zvyšuje riziko vzniku ICHS o 11 % [17]. Tiež táto štúdia preukázala, že intenzívna kontrola (liečba) hyperglykémie (oproti obvyklej liečbe hyperglykémie) v priebehu jednej dekády liečby a sledovania pacientov (> 3 800 novodiagnostikovaných diabetikov 2. typu) významne znížila výskyt mikrovaskulárnych komplikácií a naznačila i trend (nevýznamný pokles) k poklesu výskytu infarktu myokardu.
   Nedávne údaje z klinických štúdií preukázali, že prísna (tesná, účinná) glykemická kontrola u diabetikov môže redukovať kardiovaskulárnu morbiditu a mortalitu:
   
   • a) Dlhodobé sledovanie pacientov v klinickej štúdii DCCT (the Diabetes Control and Complications Trial), kde boli zaradení/sledovaní pacienti s diabetom 1. typu (podrobení vyšetreniu karotíd ultrazvukom v priebehu 1–2 rokov po skončení štúdie a ešte raz po ďalších 4 rokoch). Pacienti v ramene intenzívnej glykemickej kontroly mali významne menšiu progresiu intimo-mediálneho karotického zhrubnutia než pacienti v druhom „obvyklom režime“ liečby diabetu. V priebehu 17-ročného dlhodobého sledovania redukovala intenzívna liečba diabetu riziko výskytu všetkých kardiovaskulárnych príhod o 42 %, a to zo 7,1 % (52 spomedzi 780 pacientov, obvyklý liečebný režim liečby) na 4,4 % (31 spomedzi 711 pacientov, intenzívne liečebné rameno) [18,19].
   • b) V klinickej štúdii NIDDM (the STOP-Noninsulin-Dependent Diabetes Mellitus) boli pacienti s porušenou glukózovou toleranciou v priebehu 3,3 rokov (prediabetes) randomizovaní na liečbu akarbózou alebo placebom. Aktívne (akarbózou) liečení pacienti mali významne menej kardiovaskulárnych príhod (výskyt prípadov infarktu myokardu, novej anginy pectoris, revaskularizácie, kardiovaskulárnej mortality, chronického srdcového zlyhania, cerebrovaskulárnych príhod, periférneho arteriálneho ochorenia) ako osoby liečené placebom [20]. Ďalšie podobné štúdie prebiehajú a snáď prinesú ďalšie doklady o tom, že dobrá glykemická kontrola u diabetikov zabezpečuje prevenciu kardiovaskulárnych ochorení či prevenciu kardiovaskulárnych príhod u diabetikov.
4. Dyslipidémia. Diabetici obvykle mávajú sérové hladiny LDL-cholesterolu v priemernej úrovni (teda nezvýšené), ale súčasne majú zvýšené triacylglyceroly v sére, a znížené sérové hladiny HDL-cholesterolu v sére. Podporu aterogenéze, okrem už uvedeného, zabezpečuje funkčný defekt HDL častic u diabetikov, tiež znížená kapacita v prevencii LDL oxidácie, a tiež zvýšené koncentrácie malých denzných LDL částíc [21].
   V popredí liečebného prístupu býva tuná modifikácia životného štýlu na prvom mieste. Každá komponenta diabetickej dyslipidémie je zlepšená poklesom váhy, zvýšením telesnej aktivity a modifikáciou diétnych zvyklostí.
   Veľké klinické štúdie preukázali benefit farmakologickej intervencie:
   
   • a) Liečba statínmi je účinnejšia (v redukcii kardiovaskulárneho rizika) u diabetikov (než u nediabetikov) [22], napr. štúdia HPS s poklesom až o 33 % vo výskyte spoločného cieľa „infarkt myokardu – cerebrovaskulárna príhoda – koronárna revaskularizácia – nekoronárna revaskularizácia“ [23]. V štúdii ASCOT (the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial – Lipid Lowering Arm) znížil atorvastatín výskyt veľkých kardiovaskulárnych príhod o 23 % (u hypertonikov s diabetom 2. typu, počet zaradených 2 532 pacientov) [24].
   • b) Liečba fibrátmi. V štúdii VAHIT (the Veterans Affairs High Density Lipoprotein Cholesterol Intervention trial) viedla liečba gemfibrozilom k 24% redukcii rizika vzniku akútneho infarktu u diabetikov (predstavovali 25 % pacientov v klinickej štúdii) [25]. Je možné, že vplyv fenofibrátov nezávisí na znížení hladiny sérových lipidov. Fibráty sa viažu na PPAR α a tento efekt vedie aj k protizápalovému vplyvu, t.j. k redukcii aktivácie endotelových buniek (protizápalovými cytokínmi) a k redukcii produkcie tkanivového faktora prostredníctvom makrofágov [26].
   • c) Niacin (kyselina nikotínová) môže naopak zvýšiť hladinu sérového HDL-cholesterol, a tak byť „atero-protektívnym“.
5. Hypertenzia. Hypertenzia u diabetikov významne zvyšuje kardiovasku­lárne riziko. Agresívna liečba hypertenzie zabraňuje viacerým kardiovaskulárnym príhodám u diabetikov (než u nediabetikov) [22]. ABCD štúdia (the Appropriate Blood-Pressure Control in Diabetes) si všímala vplyv agresívnej kontroly (liečby) hypertenzie u diabetikov 2. typu s periférnym vaskulárnym ochorením – intenzívne liečená podskupina pacientov (s TK < 128/75 mm Hg) nemala zvýšené riziko vzniku kardiovaskulárnych príhod v priebehu 4-ročného sledovania [27]. Aj iné štúdie preukázali, že čím nižšia úroveň liečeného TK u diabetika, tým väčší benefit tejto liečby – nuž a tento pokles TK nedosiahneme monoterapiou [28].
6. Modulácia (potlačenie aktivity) systému RAAS je hlavne u diabetikov dôležitá. ACE inhibítory významne redukujú riziko vzniku diabetickej nefropa-tie a renálneho terminálneho zlyhania u diabetikov 1. typu. A sartany (blokátory AT₁ receptoru angiotenzínu II)to isté renálne riziko významne redukujú u diabetikov 2. typu [29–31].
7. V závere treba pripomenúť a zdô­razniť, že agresívna modifikácia (úprava) všetkých rizikových (aterosklerotických) faktorov súčasne u diabetikov prináša väčší (additívny) benefit, než len agresívna úprava jedného rizikového faktora. Môžeme sa tu oprieť o klinickú štúdiu STENO-2, ktorá to krásne preukázala [32].
   Teda osud diabetikov je v rukách lekára, no a ak ten je schopný upraviť sprievodné rizikové faktory pacienta, tak významne zlepšuje prognózu pacienta.

prof. MUDr. Ján Murín, CSc.

www.faneba.sk

e-mail: murin@faneba.sk

Doručeno do redakce: 15. 6. 2009