Analýza záznamů Národního onkologického registru z období let 1977–2002 o akutních leukemiích ve světle dat klinického registru akutních leukemií (ALERT) Leukemické sekce ČHS ČLS JEP a literárních údajů

Souhrn

Záznamy o akutních leukemiích v databázi Národního onkologického registru (NOR) (1977–2002) byly srovnány s daty klinického registru ALERT (1996 – 2005) a s literárními údaji. Výrazné časové zpoždění hematologické klasifikace v Mezinárodní klasifikaci nemocí MKN9 a MKN10 za rutinně hematology a patology užívanými klasifikacemi leukemií (FAB a následně WHO) vede k závažným nepřesnostem a chybám, které jsou zákonitým důsledkem této situace. Analyzovat jednotlivé podskupiny akutních leukemií dle NOR dnes není možné. Analýza sumární incidence a mortality akutních leukemií z dat NOR ukázala, že s určitými výhradami je možno přijmout údaje o incidenci akutních leukemií, zatímco údaje o mortalitě se jeví jako zcela nepoužitelné. V závěru článku jsou shrnuty nezbytné změny, ke kterým by v registru NOR muselo dojít, aby se validita záznamů u leukemií zvýšila. Jedná se o potřebu reálného přizpůsobení záznamů NOR platné klasifikaci leukemií, vytvoření nové sumární hlášenky se základními údaji a zajištění trvalé spolupráce České hematologické společnosti a hematoonkologických center nad daty, která musí být analyzována a zpracovávána s daleko větší pružností než dosud. Mohlo by se tak dosáhnout spontánního zlepšení přístupu kliniků k hlášení dat, protože důvěryhodnější výstupy by mohli odborníci začít využívat pro odborné publikace a při práci s nimi by pravděpodobně také dokázali dříve odhalovat chyby a upozorňovat na možné nedostatky.

Klíčová slova:
akutní leukemie, Národní onkologický registr, registr ALERT, MKN klasifikace, WHO klasifikace

Úvod

Akutní leukemie (AL) představují závažná a stále smrtelná onemocnění. Léčebné výsledky u nemocných starších šedesáti let, kteří představují největší skupinu nemocných s akutní leukemií, jsou celosvětově špatné. Prognóza mladších nemocných, zvláště nemocných s promyelocytární leukemií, se naštěstí v posledních dvou dekádách zásadně zlepšila. Důsledkem zlepšení podpůrné péče je snížení mortality a morbidity v souvislosti s indukční či transplantační léčbou i u ostatních typů AL. Zavedení přípravných režimů s redukovanou intenzitou rozšířilo dostupnost alogenních transplantací do vyšších věkových kategorií. Na druhé straně se stále zvyšují léčebné náklady a s tím souvisí i zvyšující se poptávka po informacích o dosahovaných léčebných výsledcích a ze strany plátců je možno pozorovat i zvýšený zájem o relevantní populační a epidemiologická data.

V České republice existují v současné době 2 registry obsahující a zpracovávající údaje o nemocných s AL.

Prvním je Národní onkologický registr (NOR), který byl ustanoven v roce 1976. Je to celoplošný populační registr nádorových onemocnění, obsahující data o prakticky všech onkologických pacientech. Tato data jsou získávána formou povinných hlášení každého onkologického onemocnění diagnostikujícím lékařem. Z pohledu délky časového období, po které jsou data sbírána, by NOR měl teoreticky být kvalitním zdrojem zejména epidemiologických dat.

Registr ALERT (Akutní Leukemie – klinický RegisTr) vznikl v roce 1996 pod odbornou garancí České hematologické společnosti ČLS JEP na základě domluvy pěti center intenzivní hematologické péče dospělých v ČR, kde jsou nemocní s AL léčeni. V roce 2004 se síť registru ALERT v ČR zkompletovala zapojením šestého centra intenzivní hematologické péče dospělých a v roce 2005 se přidala i všechna slovenská centra. Cílem projektu ALERT je validní on-line databáze, poskytující participujícím centrům možnost hodnocení prognostických faktorů se zaměřením na genetiku a stratifikaci léčby, včetně transplantací krvetvorných buněk. Vyhodnocení dosažených výsledků poskytuje zúčastněným centrům důležitou reflexi pro hodnocení vlastní práce. Data jsou do registru ALERT dodávána formou dobrovolného hlášení epidemiologických a zejména klinických dat v předem definovaném rozsahu. Sběr dat probíhá s grantovou podporou IGA MZ ČR. Zúčastněným centrům je pravidelně poskytována zpětná vazba v podobě detailních analýz obsažených dat.

Metodika

Smyslem naší analýzy bylo pokusit se objektivně zhodnotit dostupná populační data o AL v České republice (ČR). Konkrétně jsme chtěli zjistit, zda databáze NOR poskytuje alespoň orientační informace o tom, jak se výše zmíněný léčebný pokrok a náklady na léčbu projevily v populačních datech nemocných s AL a jaká je epidemiologická reprezentativnost těchto dat.

Srovnávali jsme tedy údaje o incidenci a mortalitě mezi oběma registry za srovnatelná časová období a také vývoj těchto údajů v čase.

Abychom se vyhnuli chybám vycházejícím z nesrovnalostí v odlišné klasifikaci jednotlivých podjednotek AML, sumarizovali jsme všechny akutní myeloidní leukemie v NOR do jedné skupiny a srovnali jsme tyto údaje s literárními údaji a s údaji v registru ALERT.

Výsledky

I. Akutní myeloidní leukemie

Dle NOR (obr. 1) byla incidence AML v roce 1977 1,1/-/100 000 obyvatel, v roce 1990 překročila 2,0/100 000 a v roce 2002 dosáhla 2,8/100 000 obyvatel.

Hrubá incidence AML byla v období let 2003–2004, tzn. v období, kdy do registru ALERT hlásily své výsledky všechna centra intenzivní hematologické péče v ČR, v Olomouckém kraji dle NOR 2,1/100 000 obyvatel, ale v registru ALERT 3,0/100 000; podobně v Královéhradeckém kraji byl tento poměr 2,03: 3,11/100 000 a v Praze 1,65: 2,1/100 000 obyvatel.

V registru ALERT navíc nejsou obsaženy informace o dětech a mladistvých do 18 let a také o nemocných, kteří se z různých důvodů do center nedostali; buď zemřeli dříve, než mohli být odesláni nebo, nebyli vzhledem k vysokému věku, pokročilosti choroby či vysoké komorbiditě do centra hlášeni. To potvrzuje i obrázek 2 srovnávající věkově specifickou incidenci nemocných s AML v registru NOR a ALERT. Rozdíly mezi oběma registry začínají být výrazné již ve věkové kategorii nad 55 let, aby ve věku nad 85 let ukazovaly incidenci 12 nemocných na 100 000 obyvatel v registru NOR, ale jen 0,5/100 000 obyvatel v registru ALERT.

Poměr mortality a incidence AML se podle NOR (obr. 1) pohybuje mezi 0,75 až 0,96, v průměru pak je 0,87. V začátcích – roce 1977 – byl tento poměr 0,70. V období 1980–1995 byl poměr mortality a incidence 0,90. V roce 1994 tento poměr poprvé výrazněji poklesl na 0,80, ale hned v následujícím roce se zvedl na 0,89. Pokles poměru mortality a incidence k 0,80 byl zaznamenán i v letech 1996, 1997 a nejnižší hodnotu dosáhl v roce 1999 – tedy 0,75. Nicméně již v roce 2000 byl tento poměr opět 0,87, v roce 2001 0,90 a v roce 2002 0,82!

Poměr mortality a incidence AML v ČR v letech 2001–2002 tedy dosahoval dle NOR 0,86, ale dle registru ALERT byl v letech 2003–2004 jen 0,61. Rozdíl tedy činí 0,25.

II. Akutní lymfoblastické leukemie

Incidence ALL nemocných ve věku 19 roků a starších v NOR (obr. 3) byla v letech 1977–1988 v průměru 0,33/100 000 obyvatel, poté došlo k vzestupu na přibližně dvojnásobek (0,61/100 000 v letech 1989 až 1993) a následně incidence ALL opět klesla na 0,50 /100 000 obyvatel v letech 1994 až 2002. V rámci registru ALERT byla v letech 2003–2004 zachycena incidence ALL dospělých 0,32/- /100 000 obyvatel.

Při analýze mortality ALL dospělých v registru NOR (obr. 4) zjišťujeme v letech 1977, 1978 a 1979 poměr mortality k incidenci 0,56 (opět důsledek nově se rozbíhajícího sběru dat) 0,77 a 1,26!; v období 1980–1987 byl poměr mortality k incidenci 0,66–1,06 (v roce 1986 a 1987), v letech 1989 až 1993, tedy v období, kdy byl v datech NOR zachycen více než dvojnásobný vzestup incidence ALL, byl poměr mortality a incidence 0,7–1,03 (v roce 1990) a poté poměr mortalita/incidence postupně klesal na 0,79 v období 1994–1998 a dále až na 0,69 v roce 2002.

Diskuse

Onkologická hlášení do NOR prošla od svého vzniku celkem 3 změnami na základě úprav MKN. Do roku 1979 platila MKN8, v letech 1979–1993 MKN9 a od roku 1993 až dosud je platná MKN10 (tab. 1) (1). Tabulka 1 s platnou MKN10 z roku 1993, tabulka 2 (2) s Francouzsko-Americko-Britskou (FAB) klasifikací leukemií standardně užívanou hematology od roku 1985 a tabulka 3 (3) s WHO klasifikací nádorových chorob platnou od roku 2001 umožňují posoudit rozdíly mezi platnou MKN10 a hematology dnes užívanými klasifikacemi. Z letopočtů vydání jednotlivých klasifikací je zřejmé, že MKN klasifikace se za hematology akceptovanými moderními klasifikacemi výrazně zpožďuje – MKN10 byla vydána o 8 let později než vstoupila v platnost FAB klasifikace. V případě WHO klasifikace nádorů existuje další osmileté zpoždění klasifikace MKN10 za WHO a vydání nové MKN11 je přitom v nedohlednu. Přitom již dnes máme informace o existenci pracovní verze aktualizované WHO klasifikace akutních leukemií, která by měla vejít v platnost na přelomu let 2008/2009. Krokem k překonání zpoždění měla být klasifikace MKN-O-3, která dle údajů Ústavu zdravotnických informací a statistiky ČR (ÚZIS) platí od ledna 2005, ale většina hematologů a pravděpodobně ani onkologů o tom nemá žádné informace.

I. Akutní myeloidní leukemie

V podskupině akutních myeloidních leukemií (AML) je v MKN10 v rámci C92.0 Akutní myeloidní leukemie vyčleněna subkategorie C92.4 Akutní promyelocytární leukemie. To je v souladu s WHO klasifikací a jasnou genetickou příčinou a odlišnou prognózou a léčbou této podjednotky ve srovnání s ostatními AML. Nepochopitelné je ale vyčlenění další podskupiny C92.5 Akutní myelomonocytární leukemie, když dalších pět základních podjednotek FAB klasifikace samostatně vyčleněno není. Jako C92.7 jsou v MKN10 ještě uvedeny Jiné myeloidní leukemie a jako C92.8 Myeloidní leukemie NS. Vedle toho v MKN10 existuje kategorie C95 – Leukemie neurčeného buněčného typu, která má dalších 5 podskupin. Moderní WHO klasifikace akutních myeloidních leukemií ve srovnání s MKN10 nově vyčleňuje podskupiny AML se čtyřmi pravidelnými genetickými abnormalitami, AML s multilineární dysplázií a sekundární AML v důsledku léčby. Z uvedeného je patrné, že správné zařazení nemocných s AML do nabízeného schématu zastaralé a dnes již klinicky nepoužívané klasifikace MKN10 je i pro rutinovaného hematologa nepřehledné a zákonitě musí být zdrojem četných chyb a oprávněných obav. MKN10 tedy není schopna poskytovat reprezentativní data o akutních leukemiích. Při analýze dat v registru NOR jsme skutečně ve struktuře dat o klasifikaci AML zjistili nedostatky, což v konečném důsledku tato data informačně znehodnocuje.

Incidence AML dle NOR stoupala od roku 1977 z 1,1/100 000 obyvatel až na 2,8/100 000 obyvatel v roce 2002. Samozřejmě k mírnému, administrativně způsobenému zvýšení incidence AML došlo celosvětově od roku 2000, kdy začaly být v rámci WHO klasifikace mezi akutní leukemie zahrnovány i stavy s 20–30 % blastů, které byly dříve označovány jako myelodysplastický syndrom (MDS) typu Refrakterní anémie s excesem blastů v transformaci (RAEB-t). Mírné zvýšení incidence akutních leukemií lze v poslední dekádě očekávat i v souvislosti s prodlužováním střední délky života v ČR, protože ve vyšším věku je incidence AML několikanásobně vyšší než v mladší populaci (4) (obr. 2). I z jiných údajů NOR o incidenci různých nádorů je však patrné, že v prvních letech fungování NOR jsou v tomto registru „incidence“ a „hrubá mortalita“ výrazně nižší než později – pravděpodobně v souvislosti s tím, že hlášení do registru NOR v prvních letech jeho existence příliš nefungovalo. Můžeme pak ale tato data vydávat za objektivní údaje o vzestupu incidence či mortality na příslušné onemocnění v ČR? Domníváme se, že ne. Nezasvěceného, kterému by byla tato čísla předložena bez dalšího vysvětlení, by to mohlo vést k závěru, že se u nás incidence těchto chorob od roku 1977 do roku 2002 zvýšila 2,5x a to je nepravděpodobné. Od kdy bychom tedy mohli považovat data z NOR za validní?

Zkusme kriticky srovnat hrubou incidenci AML v ČR dle regionů z registru NOR v letech 1997–2002 (nejnovější dostupná data) (obr. 1 a 5) a stejná data z registru ALERT v letech 2003–2004, tedy z období, kdy již do registru hlásila své výsledky všechna centra intenzivní hematologické péče v ČR (Obr. 6). Toto srovnání ukazuje až 50% rozdíly v „incidenci“ AML v regionech, ve kterých existují centra intenzivní hematologické péče.

Údaje o incidenci AML v registru ALERT navíc nezahrnují, jak bylo zmíněno ve výsledcích, informace o pacientech do 18 let a také o těch nemocných, kteří se z různých důvodů do center nedostali. Porovnání těchto čísel ukazuje, že skutečná incidence AML v ČR může být větší než 3,0/100 000 obyvatel. Podle literárních zdrojů se incidence AML ve světě pohybuje se kolem 2,0–3,0/100 000 obyvatel ročně u mužů a mezi 1,5–2,5/100 000 obyvatel u žen (4, 5).

Připustíme-li, že incidence AML se pohybuje nad 2,0/-/100 000 obyvatel a rok resp. nad 2,5/100 000 obyvatel a rok, pak bychom s vědomím určité neúplnosti dat NOR mohli přijmout údaje o incidenci AML z NOR od roku 1988, respektive lépe od roku 1996.

Podobné nesrovnalosti jsme zjistili v údajích o poměru mortality a incidence AML. Poměr 0,70 v roce 1977 byl jistě důsledkem chyb v začínajícím registru. Nicméně údaje z let 2000–2002 jsou na první pohled hrozivé. Je to pravda? Skutečně se populačně odhadované léčebné výsledky u nemocných s AML přes výrazné zlepšení léčebných výsledků u nemocných s promyelocytární leukemií (6, 7), rozšíření dostupnosti a zlepšení výsledků transplantačního programu krvetvorných buněk a snížení akutní mortality v důsledku zlepšení nákladné podpůrné péče nijak nezlepšují? K porovnání jsme využili opět registr ALERT. Rozdíl v poměru mortality a incidence mezi ním a registrem NOR byl 0,25.

Vyšší hrubou mortalitu v NOR lze částečně vysvětlit tím, že NOR zachycuje i nemocné, kteří se do centra intenzivní hematologické péče z různých výše uvedených důvodů nedostali a jejich léčba tedy nebyla dostatečně intenzivní (obr. 2). Na druhé straně ale zřejmě NOR nezachycuje některé nemocné z center intenzivní hematologické péče – alespoň tak to vyplývá z rozdílů v incidenci leukemií v krajích dle NOR a ALERT (obr. 5, 6) a o validitě údajů o mortalitě na akutní leukemie z NOR tedy lze přinejmenším pochybovat. Data NOR informují o mortalitě nemocných s AML bez ohledu na to, zda podstoupili kurativní, např. transplantační a velmi nákladnou léčbu nebo byli léčeni jen paliativně. Jaký je podíl kurativně a paliativně léčených nemocných s AML a jak se liší jejich prognóza z dat NOR zjistit nelze.

Data ALERT ukazují, že kurativní léčbu dnes v ČR podstupuje 92 % nemocných s AML ve věku do 55 roků, ale jen 58 % nemocných starších 55 let, kteří byli k této léčbě odeslání do center intenzivní hematologické péče. Ve skupině kurativně léčených nemocných s AML jsme dnes schopni vyléčit téměř 40 % nemocných mladších 55 let a polovinu nemocných, kteří dosáhnou po indukční léčbě kompletní remisi, ale jen 15 % nemocných ve věku nad 55 let a 20 % kurativně léčených nemocných starších 55 let, kteří dosáhnou po indukční léčbě kompletní remisi.

Registr ALERT poskytuje i údaje o prognostických faktorech, včetně cytogenetických dat, údaje o dosažení a délce trvání kompletních remisí, o léčebných výsledcích v souvislosti s různými léčebnými režimy včetně intenzivní konsolidace a alogenních transplantací krvetvorných buněk a řadu dalších informací. Z uvedeného lze tedy uzavřít, že výsledky ALERT dokumentují léčebné výsledky u AML, které zřejmě nejsou v NOR kompletně zaznamenány a tím dochází ke zkreslení populačních dat o mortalitě na AML v registru NOR.

II. Akutní lymfoblastické leukemie

Ve skupině lymfoidních leukemií jsou v MKN10 řazeny pod jedním kódem akutní a chronická leukemie – tedy odlišné klinické jednotky. Jako podskupina C91.2 je uvedena subakutní lymfocytární leukemie, která ve FAB klasifikaci neexistuje a pod číslem C91.5 je uvedena leukemie z dospělých T-buněk. Pro diagnostiku a prognózu ALL má ale zásadní význam rozdělení podle typu buněčné populace, ze které vznikla – tedy na B a T lymfoblastické podtypy (Precursor B lymphoblastic leukemia a Precursor T lymphoblastic leukaemia dle WHO) a informace o event. přítomnosti Ph chromozomu resp. fúzního genu bcr/abl, které v MKN10 klasifikaci chybí.

Vyjdeme-li z literárního údaje (8), že poměr AML: ALL se u dospělých nemocných pohybuje kolem 4:1, pak bychom při incidenci AML 3,0/100 000 obyvatel očekávali incidenci ALL dospělých kolem 0,75/100 000 obyvatel. Údaje o incidenci ALL v registru ALERT jsou s ohledem na skutečnost, že některá centra nemocné s ALL do registru ALERT zřejmě nehlásila, epidemiologicky nehodnotitelné. Ze srovnání věkové struktury pacientů obou registrů je patrné, že obdobně jako u AML, NOR zachycuje výrazně větší podíl pacientů starších 55 let a oproti registru ALERT zachycuje i děti, u kterých je incidence ALL výrazně větší než u dospělých (obr. 4). Pro registr NOR je možným vysvětlením nižší incidence ALL, než bychom očekávali, neúplnost v hlášení dat pacientů s ALL, ale i možné zařazení těchto nemocných pod jiné diagnózy dle MKN10.

Zajímavé a málo pravděpodobné je, že v letech 1979, 1981, 1986, 1987 a 1990 zemřelo více nebo alespoň stejně nemocných s ALL, jak bylo diagnostikováno. Odpovídá to skutečnosti? Domníváme se, že ne. Především informace, že by ve dvou po sobě jdoucích letech zemřelo více nemocných s ALL než bylo diagnostikováno se zdá nepravděpodobná a pro tento údaj nesvědčí ani data získaná z registru ALERT.

V registru ALERT (obr. 7) tvoří 71 % databáze nemocní ve věku 18–55 let a 29 % nemocní starší 55 let. Kauzálně bylo léčeno 95 % nemocných ve věku do 55 let a 72 % nemocných ve věku nad 55 let. Poměr mortalita/incidence u kauzálně léčených nemocných mladší věkové kategorie dosáhl 0,59 a u starších nemocných byl 0,82. Vyléčení je dle výsledků v registru ALERT možno dosáhnout u 25 % nemocných mladších 55 let a téměř u 40 % nemocných, kteří dosáhli kompletní remise, ale jen u 20 % nemocných ze starší věkové kategorie.

Rozdíly mezi daty NOR a ALERT a jejich interpretace u ALL je obdobná jako u AML.

Pro nevyhovující strukturu NOR, nepružnost, zastaralost a nepřehlednost užívané MKN klasifikace, která se liší od hematology a patology užívané WHO klasifikace leukemií a lymfomů a pravděpodobně i pro nevhodnost univerzálních onkologických hlášenek pro hematoonkologii bylo jejich vyplňování hematology jen trpně tolerováno a ze zákona povinná hlášení byla do NOR dodávána více či spíše méně poctivě (9–12). Při vědomí nedostatků NOR pro hematoonkologické diagnózy také hematologové nikdy neprojevili zájem o výsledky, které jsou navíc zveřejňovány s několikaletým zpožděním.

Provedené analýzy ukázaly, že registr NOR je u akutních leukemií s výhradami použitelný k hodnocení jejich incidence, avšak zcela nevhodný pro hodnocení mortality.

Jedinou nadějí na využitelnou aktivaci NOR pro akutní leukemie proto vidíme v zásadní filtraci sbíraných údajů.

Spuštění nového sběru hematoonkologických dat se nesmí uspěchat a musí se pečlivě připravit. S hematology se musí diskutovat, jaká data v registru považují za potřebná a nezbytná a nová hlášenka by se tomu měla přizpůsobit (13). Hlášení dat by mělo být zajišťováno elektronicky a mělo by se zjednodušit propojením databází s nemocničními informačními systémy. Je třeba zajistit odpovědnou kontrolu hlášených dat vůči registru zemřelých, dalším hematoonkologickým registrům, vůči Národnímu transplantačnímu registru krvetvorných buněk atd. Je nutné reálně přizpůsobit záznamy NOR platné a užívané klasifikaci leukemií, zajistit trvalou spolupráci České hematologické společnosti a hematoonkologických center intenzivní péče na hodnocení dat, která musí být analyzována a zpracovávána s daleko větší pružností než dosud. To by mohlo přispět ke spontánnímu zlepšení přístupu kliniků k hlášení dat, výstupy by pak mohly být důvěryhodnější, odborníci by je mohli začít využívat pro odborné publikace a při práci s nimi by pravděpodobně také dokázali dříve odhalovat a upozorňovat na možné nedostatky.

Závěr

Analýza záznamů NOR o akutních leukemiích ukázala jejich omezenou použitelnost k hodnocení incidence a zjevnou nevhodnost k hodnocení mortality těchto onemocnění. Jedinou možností, jak zlepšit tento stav v budoucnu, je přizpůsobení struktury a obsahu sbíraných dat platné klasifikaci těchto onemocnění a také zjednodušení samotného sběru dat s využitím zavedených a dobře fungujících databází.

Reálné fungování alespoň těch nejdůležitějších celostátních hematoonkologických registrů, které mají zásadní význam pro zajištění validních údajů o nejzávažnějších hematoonkologických diagnózách, by mělo být podpořeno granty a vytvořením nezbytné sítě dokumentačních a analytických pracovišť v hematoonkologických centrech intenzivní hematologické péče garantovaných Českou hematologickou společností ČLS JEP. Tento požadavek nabývá na významu zvláště v době, kdy tato data hrají stále významnější roli i pro hodnocení úrovně celého zdravotnictví nejen v rámci ČR, ale i v rámci EU, pro hodnocení účelnosti vynaložených prostředků na nákladnou léčbu a pro hodnocení jednotlivých pracovišť.

Práce byla připravena s přispěním grantové podpory IGA MZ ČR NR/9481-3.

Došlo do redakce: 27. 11. 2007

Přijato: 17. 4. 2008

MUDr. Tomáš Szotkowski

Hemato-onkologická klinika Fakultní nemocnice

I. P. Pavlova 6

775 20 Olomouc

e-mail: tomas.szotkowski@fnol.cz