Jaterní metastázy maligního melanomu – mají resekce nebo radiofrekvenční ablace smysl?

Souhrn

Úvod:
Incidence kožní i uveální formy maligního melanomu (MM) v populaci v posledních letech významně stoupá. Biologické chování obou forem MM je rozdílné, s čímž souvisí i výskyt jaterních metastáz. Prognóza nemocných s jaterními metastázami MM je obecně špatná. Autoři se zamýšlejí nad smyslem a možnostmi chirurgické léčby těchto metastáz.

Metoda:
V hepatobiliárním centru Chirurgické kliniky LFUK a FN v Plzni bylo za posledních 10 let operováno 7 nemocných s jaterními metastázami MM. U 4 nemocných šlo o uveální a u 3 pak o kožní formu MM. Průměrný věk nemocných byl 58,8 roku. U 3 nemocných byla provedena R0 jaterní resekce, u jednoho radiofrekvenční ablace jaterních metastáz MM. U dalších 3 nemocných výkon skončil jen explorativní laparotomií pro generalizaci základního onemocnění.

Výsledky:
Dva nemocní zemřeli v intervalu 6 a 25 měsíců po jaterním výkonu na generalizaci MM, další dva mají dosavadní bezpříznakové přežívání 22 a 28 měsíců.

Závěr:
Jaterní metastázy MM mají velmi špatnou prognózu. Chirurgická léčba, indikovaná po důkladném rozboru v rámci multidisciplinárního týmu, dává společně s další multimodální léčbou šanci nemocnému na dlouhodobější přežívání, a její indikace je proto plně oprávněná u vybraných nemocných.

Klíčová slova:
maligní melanom – jaterní metastázy – chirurgická léčba

Úvod

Maligní melanom (MM) v současné době představuje závažný medicínský problém. V roce 2011 byla incidence kožní formy maligního melanomu v České republice u mužů 21,1/100 000 obyvatel, u žen 17,9/100 000. V současné době dochází ke zvýšení incidence v evropské populaci o 5−8 % ročně, a to ve všech skupinách tloušťky nádoru (Breslowova klasifikace). Křivka vývoje mortality zůstává spíše neměnná, je patrný i určitý pokles mortality u jedinců mladších 65 let. Uveální melanom je naopak vzácný, jeho incidence je 0,4−1,2/100 tis obyvatel [1,2]. Kožní forma metastazuje primárně do spádových lymfatických uzlin, okolních měkkých tkání a jaterní metastázy se vyskytují u 14−20 % nemocných. Pro metastazující uveální formu je typické, že jaterní metastázy jsou často prvními a v některých případech jedinými systémovými metastázami. Tato rozdílnost je dána jednak tím, že uvnitř oka nejsou lymfatické cévy, a jednak rozdílným biologickým chováním obou forem MM [3,4].

Prognóza nemocných s jaterními metastázami maligního melanomu (JMMM) je obecně velmi špatná. Své místo v léčbě JMMM má monoterapie dakarbazinem, dalším možným cytostatikem je temozolomid či kombinace cytostatik (paclitaxel, cisplatina, fotemustin apod.) avšak bez výrazného efektu na dlouhodobé přežívání nemocných. Zásadní místo v léčbě pokročilého MM má imunoterapie (interleukin-2). V dnešní době je považována za standard léčby pokročilého MM moderní imunoterapie (ipilimumab, nivolumab, pembrolizumab) a u nemocných s mutací genu BRAF V600 cílená léčba (vemurafenib, dabrafenib a trametinib), u které bylo prokázáno prodloužení celkového přežití nemocných [5,6].

Vzhledem k tomu, že JMMM mají obecně velmi špatnou prognózu i přes současnou moderní onkologickou léčbu, nabízí se otázka, zda má za určitých podmínek jejich chirurgická léčba význam z hlediska kvality a zejména prodloužení života nemocného tak, jak je to dnes běžné u nemocných s jaterními metastázami kolorektálního a nekolorektálních karcinomů a primárních nádorů jater.

Metoda

Za posledních 10 let jsme indikovali k operaci jater 7 nemocných s JMMM, což je z celkového počtu 792 nemocných s resekcemi jater za stejné období jen 0,9 %. Všichni nemocní byli bez průkazu mimojaterních metastáz pomocí PET CT (pozitronová emisní tomografie) – Obr. 1, 2. U 4 nemocných šlo o metastázy uveální formy, u 3 pak kožní formy MM. Jednalo se o 4 ženy a 3 muže průměrného věku 58,8 (34−78) roku. Průměrná doba od primární operace MM do diagnostiky jaterních metastáz byla u uveální formy 20 měsíců (0−52) a u kožní formy 33 měsíců (18–53). Indikaci k jaterní resekci stanovil multidisciplinární tým. U 3 nemocných jsme provedli R0 resekci jater (<3 segmenty) – 2x kožní, 1x uveální forma MM, u jednoho nemocného (kožní forma MM) pak radiofrekvenční ablaci (RFA) 2 ložisek. U jednoho (kožní forma MM) nemocného bylo možné pro recidivu JMMM provést ještě dvě následné RFA jater pod CT. Tři nemocní (2x uveální, 1x kožní forma MM) bohužel skončili jen explorativní laparotomií, když peroperační ultrasonografie prokázala u kožní formy postižení obou laloků jater drobnými metastázami MM a u uveální formy pokročilejší nález, než zjistila předoperační vyšetření.

Výsledky

Z operovaných nemocných (nepočítána explorativní laparotomie) s uveální formou je nejdelší bezpříznakové přežívání 22 měsíců, s kožní formou pak 28 měsíců. V současné době ze čtyř operovaných nemocných přežívají dva (jeden s uveální, jeden s kožní formou MM). Dva nemocní zemřeli v intervalu 6 a 25 měsíců po posledním jaterním výkonu na generalizaci MM (Tab. 1). První nemocný zemřel na generalizaci uveální formy MM do plic za 6 měsíců po resekci jaterních segmentů 6,7 pro solitární JMMM. Druhý nemocný byl po levostranné lobektomii pro tři ložiska kožní formy MM a následně dvou RFA pro recidivu JMMM v intervalu 25 měsíců od resekce jater. Všichni nemocní byli dispenzarizováni a sledováni v prvním roce po jaterním výkonu v intervalu 3,6 a 12 měsíců, v dalších letech pak 2x ročně pomocí PET CT.

Diskuze

Velmi kvalitní a stále se zlepšující výsledky multimodální léčby, kde radikální R0 resekce hraje zásadní roli u jaterních metastáz kolorektálního a řady nekolorektálních karcinomů, vedou k zamyšlení, zda by stejné postupy nebyly efektivní i u nemocných s JMMM. Hlavním problémem u nemocných s JMMM je, že se na jaterní metastázy často přichází až v době systémové diseminace MM, a pokud se jedná jen o jaterní metastázy, pak v povědomí lékařské veřejnosti stále přetrvává fakt, že se jedná o generalizované onemocnění, kde chirurgická léčba nemá význam. Avšak další skutečností je i to, že nemáme dostatečné zkušenosti s resekcemi nebo termoablacemi JMMM, o čemž svědčí jen 22 studií a 21 kazuistik v literatuře od roku 1990 [7]. Přesto jsou výsledky těchto prací povzbudivé ve prospěch chirurgické resekce, kdy medián přežití nemocných s resekcí jater je 14−41 měsíců a 5leté přežití pak 11−36 %, což je v kontrastu s nemocnými, u kterých byl zvolen konzervativní postup a kteří nepřežívali v průměru déle než 4−12 měsíců. U jaterních metastáz uveální formy MM, které nejsou, nebo nemohou být řešeny chirurgickou resekcí nebo termoablací, je jednoroční přežívání jen 10−15 % a u stupně IV kožní formy maligního melanomu je ve stejném případě 5leté přežívání menší 20 % [8,9].

Obě formy MM se liší svým biologickým chováním i způsobem metastazování. Kožní forma MM se šíří především lymfatickými cestami a do okolních měkkých tkání, přičemž do jater metastazuje jen přibližně 15 % těchto nádorů. Pro jaterní metastázy kožní formy MM je typické, že jsou často vícečetné a přicházejí společně s dalšími systémovými metastázami. Naproti tomu uveální forma MM postihuje mladší jedince, metastazuje až v 80 % do jater a často jsou jaterní metastázy první a jedinou formou metastáz [10].

Předoperační „staging“ JMMM vychází z výsledků ultrasonografického vyšetření (USG), computerové tomografie (CT) či magnetické rezonance (MRI). Vzhledem k tomu, že se jedná o onemocnění s vysokou tendencí k systémovému šíření, mělo by být u každého nemocného, kde se rozhodujeme pro operaci na játrech, provedeno hybridní vyšetření − PET CT nebo PET MRI. Při zjištění mimojaterních metastáz, které jsou dobře resekovatelné a operační výkon na játrech je proveditelný, je nemocný indikován k operaci. Zásadní roli má peroperační USG, která může odhalit další drobné JMMM, které nebyly na předoperačních vyšetřeních patrné, nebo pokročilejší nález, jak tomu bylo u tří našich nemocných. Vzhledem k tomu je výhodné na začátku operace provést USG jater laparoskopicky nebo z otevřené minilaparotomie a nezatížit nemocného větším řezem. Vlastní indikaci k operaci stanovuje multidisciplinární tým a vzhledem k charakteru onemocnění se jedná vždy o personalizovaný přístup pro každého nemocného.

Řada studií, které se zabývaly výsledky chirurgické léčby v rámci multimodálních postupů u JMMM, uvádí, že radikální jaterní resekce nebo termoablace významně prodlužují medián přežití nemocných na 30 měsíců u uveální formy MM [11,12]. Pawlik [13] uvádí, že dlouhodobé výsledky resekcí jater jsou lepší u uveální formy v porovnání s kožní formou – dvou až pětileté přežívání 61,5 a 20,5 %, resp. 47,7 a 0 %. Naproti tomu Ryu [14] popisuje ve stejných časových intervalech přežívání u 65 a 39 %, resp. 57 a 44 % nemocných s uveální, resp. kožní formou MM s nejdelším přežíváním 139 měsíců u nemocného s resekcí jater pro metastázy uveální formy MM.

Důležitými prognostickými faktory jsou R0 resekce, počet a velikost ložisek, delší bezpříznakový interval po resekci primárního nádoru a perioperační systémová onkologická léčba. Někteří autoři [15,16] nedoporučují jaterní resekci u nemocných s mimojaterními metastázami. Důvodem je horší přežívání nemocných související s rychlou recidivou MM. Jiní [17,18] naopak podporují jaterní resekce u nemocných s mimojaterním šířením MM za předpokladu, že mimojaterní metastázy jsou radikálně chirurgicky řešitelné. Pokud jde o výběr chirurgické léčby, resp. zda použít jaterní resekci, nebo termoablaci, pak indikace je stejná jako u ostatních jaterních metastáz. Metodou volby je jaterní resekce a termoablace má být použita tam, kde jaterní resekci nelze, např. z důvodů celkového stavu nemocného, použít. U některých nemocných (především s bilobárními metastázami) lze s výhodou využít kombinovaný, tj. resekční a termoablační postup.

Hlavním problémem jaterních resekcí u JMMM je časná recidiva nádoru. Caralt [19] popsal, že u 75 % nemocných došlo k recidivě jaterních metastáz v mediánu 8,3 měsíce, Ryu [14] pak u 77 % nemocných v mediánu 5 měsíců. V tomto směru může hrát důležitou pozitivní roli perioperační biologická léčba BRAF inhibitory, kde se zatím čeká na střednědobé výsledky. 

Nemocní po jaterní resekci nebo termoablaci pro JMMM vyžadují důslednou dispenzární péči v intervalech 3,6 a 12 měsíců a v dalších letech minimálně jedenkrát za 6 měsíců vzhledem k biologické agresivitě nádoru. Kromě ultrasonografie jater s využitím kontrastní látky je výhodné využití hybridních metod − PET CT nebo magnetické rezonance kombinované s pozitronovou emisní tomografií (PET MRI) vzhledem k nebezpečí systémové progrese MM.

Soubor našich nemocných je velmi malý. Příčiny je nutné hledat ve stále nedostatečné informovanosti ostatních lékařů, kde i izolované JMMM jsou považovány za generalizované onemocnění bez indikace k operaci jater, dále je to agresivní biologická povaha zejména kožní formy MM, kdy v době diagnostiky JMMM již detekujeme i systémové postižení. Vzhledem k velikosti souboru nemůžeme dávat jakákoliv doporučení a musíme vycházet především z literárních údajů. Nicméně faktem je, že někteří nemocní mají profit z multimodální léčby, kde resekce nebo RFA jater hrají důležitou roli. Svědčí o tom i bezpříznakové přežívání dvou našich nemocných po chirurgické léčbě JMMM, které je u uveální 22 a u kožní formy 28 měsíců.

Závěr

Závěrem lze říci, že ačkoli JMMM představují jednu z nejhorších prognóz pro nemocného, lze za předpokladu radikální R0 resekce jater a nepřítomnosti nebo možnosti radikálního odstranění mimojaterních metastáz společně s perioperační onkologickou léčbou nemocnému významně prodloužit život. Předpokladem je důkladný rozbor každého případu v multidisciplinárním týmu v centrech jaterní chirurgie s adekvátním návrhem léčebného postupu indikovaným „na míru“ pro daného nemocného. Další zlepšení dlouhodobých výsledků jaterních resekcí lze očekávat s využitím perioperační biologické léčby u nemocných s JMMM.

Podpořeno Výzkumným záměrem UK v Praze – PRVOUK, P36.

Konflikt zájmů
Autoři článku prohlašují, že nejsou v souvislosti se vznikem tohoto článku ve střetu zájmů a že tento článek nebyl publikován v žádném jiném časopise.

Prof. MUDr. Vladislav Třeška, DrSc.

U Českého dvora 11

326 00 Plzeň

e-mail: treska@fnplzen.cz