Transplantace jater u dětí redukovaným štěpem

Souhrn

Cíl:
Transplantace jater je náročný život zachraňující výkon pro pacienty v konečném stadiu jaterního onemocnění (end stage liver disease). Pětileté přežívání nemocných zařazených k transplantaci v rámci ustálených indikačních kritérií dnes přesahuje 80 %. Hlavním problémem nadále zůstává nedostatek vhodných štěpů. Zatímco u dospělých je situace relativně uspokojivá, transplantace jater u dětí, zejména v nejmenších váhových kategoriích, zůstává celosvětovým problémem pro absolutní nedostatek vhodných dárců. Ve snaze snížit úmrtnost nejmenších pacientů na čekací listině byl počátkem devadesátých let zaveden koncept redukce celého dospělého štěpu pro potřeby dětského příjemce. Pozdější zavedení nových metod jako je split transplantace nebo příbuzenská transplantace, mělo za následek další snížení mortality nejmenších příjemců na čekacích listinách. Autoři hodnotí soubor pacientů do 18 let věku transplantovaných v České republice redukovaným jaterním štěpem.

Materiál a metody:
V období 1995–2009 bylo transplantováno v uvedené věkové kategorii celkem 43 pacientů 48 jaterními štěpy. Dalších 17 dětí bylo odesláno k transplantaci do zahraničí, kde bylo použito celkem 23 jaterních štěpů. V souboru jsou hodnoceni pouze pacienti transplantovaní v IKEM upraveným jaterním štěpem tj. 14 pacientů, resp. 16 jaterních štěpů. Redukce byla provedena ve 13 případech. Jednou příbuzenská transplantace a dvakrát split jater. V nejmenší váhové kategorii do 10 kg byla redukce provedena 5x.

Výsledky:
Z celé skupiny (n = 16) selhaly 4 štěpy (2 časně po operaci tj. do 2 POD a 2 selhaly až v pátém měsíci). Střední délka přežívání štěpů je 65 měsíců. Ve skupině nejmenších příjemců (n = 5) neselhal ani jeden štěp. Střední délka přežívání je 26 měsíců.

Závěr:
Česká republika od roku 2007 zajišťuje program pro všechny nemocné včetně dětí nejmenší váhové kategorie. Dosavadní výsledky jsou uspokojivé. V kategorii nejmenších pacientů s hmotností do 10 kg neselhal ani jeden štěp.

Klíčová slova:
transplantace jater – redukovaný štěp – split transplantace – příbuzenská transplantace – end stage liver disease – dětské transplantace

_ÚVOD

První transplantace jater (TxJ) byla provedena v roce 1963 v Denveru TE Starzlem u dítěte s diagnózou biliární atrézie. Metoda se rychle rozvíjela a postupně se ustálily její indikace. Na celém světě postupně vznikaly čekací listiny (waiting list – WL) s nemocnými všech věkových kategorií indikovaných k transplantaci. Zatímco s narůstajícími úspěchy TxJ úmrtnost na WL u dospělých plynule klesala, úmrtnost dětí ještě v devadesátých letech ve Spojených státech dosahovala 25–50 % [1–3]. To vedlo k hledání nových technik směřujících k úpravě dostupných dospělých jaterních štěpů pro potřeby dětských příjemců. Vznikla technika redukce jaterního štěpu. První transplantaci redukovaným štěpem provedl Bismuth ve Francii a metoda se následně rychle rozšířila po celém světě [4–6]. V důsledku toho poklesla mortalita dětí až na hodnoty 2–3 % [7]. Celý koncept redukce dospělého štěpu vychází z precizních znalostí anatomie jater definované Couinaudem [8]. Úspěšnost redukce štěpů ale vedla k upřednostňování dětských příjemců před dospělými, ačkoli ti představují jen desetinu všech zařazených. Řešení situace přinesl vývoj dalších technik směřujících k maximálně efektivnímu využití všech jaterních štěpů. Vznikla technika split transplantace, která spočívá v rozdělení celého štěpu na dvě části, izolovaně transplantované dvěma příjemcům – obvykle dospělému a dítěti. První split provedl Pichlmayer s kolektivem v Německu [9] a brzy jej následovaly další centra [10]. S úspěchy transplantační léčby a zdokonalováním chirurgických technik se opět prohlubuje problém s nedostatkem štěpů, který dominuje zejména v zemích s nízkou odběrovou aktivitou. Další řešení přináší transplantace části jater od žijícího dárce [11].

První transplantaci v Čechách provedl brněnský tým u dospělého nemocného s hepatocelulárním karcinomem v roce 1983 [12]. První transplantaci u dítěte provedl Ryska s kolektivem v roce 1995 celým jaterním štěpem a stejný tým o tři roky později realizoval transplantaci redukovaným štěpem u sedmnáctikilového tříletého chlapce, který byl 15 měsíců zařazen na čekací listinu s biliární atrézií. Dítě po dalších dvou retransplantacích nakonec zemřelo na sepsi. První úspěšná transplantace dítěte redukovaným štěpem byla provedena až v roce 2002. Stejný tým provedl o rok později první příbuzenskou transplantaci [13]. Nicméně děti nejmenší váhové kategorie byly nadále odesílány k transplantaci do zahraničí. První transplantaci dítěte pod 10 kg redukovaným štěpem provedl tým pod vedením profesora Adamce v roce 2007. Tím byl zahájen program transplantace jater i u nejmenších pacientů. Česká republika tak poskytuje tuto léčbu nemocným všech váhových i věkových kategorií.

_{MATERIÁL A METODA}

V České republice bylo od roku 1995 do roku 2009 zařazeno k transplantaci celkem 62 nemocných do 18 let věku. Z toho v zahraničí bylo transplantováno 17 dětí s použitím 23 jaterních štěpů. V IKEM bylo transplantováno 42 nemocných s použitím 47 štěpů. Jeden pacient byl transplantován v Motole. Dva pacienti zemřeli na čekací listině.

V souboru hodnotíme děti, které byly transplantovány upraveným jaterním štěpem v transplantačním centru IKEM. Jde o soubor 14 dětí, u kterých bylo použito celkem 16 štěpů (jedno dítě bylo dvakrát retransplantováno). Poměr chlapců a dívek je 9:5. Nejmladší pacientce byl jeden rok, nejstaršímu 13,5 roku (průměr 10,7; medián 12,9 roků). Podrobnější charakteristiku souboru z hlediska věku, pohlaví a váhy a indikace k transplantaci zobrazuje tabulka 1.

Charakteristiku použitých redukovaných štěpů zobrazuje tabulka 2. Ve třech případech jsme museli redukovaný štěp segmentu II+ III ještě zmenšit, tak aby byl vhodný pro nejmenší příjemce (Obr. 1).

U většiny transplantací (13 štěpů) byla provedena biliodigestivní anastomóza. U 3 dětí byly žlučové cesty obnoveny choledocho-choledochoanastomózou. Schematické znázornění transplantace ukazuje obrázek 2.

Imunosuprese u dvou pacientů spočívala v kombinaci rATG (ATG-FRESENIUS S inf. cnc. sol.; FRESENIUS BIOTECH GmbH, Gräfelfing, SRN)+ cyklosporin (Sandimun Neoral; NOVARTIS s.r.o., Praha, Česká republika)+ azathioprin (Imuran; GLAXOSMITHKLINE s.r.o., Praha, Česká republika)+ prednison (Prednison léčiva; ZENTIVA, k.s., Praha, Česká republika). U zbylých pacientů byla podávána indukce s daclizumabem (Zenapax; ROCHE, Hoffmann-la Roche Inc., New Jersey, USA)+ tacrolimus (Prograf; Astellas Pharma s.r.o, Praha, Česká republika)+ prednison (Prednison léčiva; ZENTIVA, k.s., Praha, Česká republika).

_VÝSLEDKY

Průměrná doba čekání na listině trvala 135 dnů (rozmezí 1–459, medián 87 dnů). Tři nemocní byli k transplantaci zařazeni s nejvyšší urgencí (dvakrát pro fulminantní selhání jater a jednou pro dysfunkci po transplantaci), ostatní nemocní byli transplantováni elektivně.

Průměrný věk kadaverózních dárců byl 31 roků (rozmezí 8–54) s průměrnou hmotností 71,2 kg (rozmezí 25–90kg). Čas studené ischemie byl v průměru 4,45 hodin (rozmezí 2,8–5,1 hodiny).

V celém souboru 14 nemocných zemřeli tři pacienti. Jeden zemřel po opakovaných transplantacích na sepsi v důsledku biliárního leaku. Jeden nemocný zemřel měsíc po transplantaci na multiorgánové selhání. V této skupině byl jeden pacient transplantován pro fulminantní jaterní selhání s předem nediagnostikovanou smrtí mozku a zemřel s plně funkčním štěpem. Jedno dítě bylo dvakrát retransplantováno pro primární selhání štěpu při chirurgické komplikaci. Morbidita a mortalita v souboru jsou znázorněny v tabulce 3.

Celkem bylo použito 16 redukovaných jaterních štěpů. Střední délka přežívání všech štěpů k dnešnímu dni je 65, 5 měsíců. Když jsme porovnali přežívání redukovaných štěpů s přežívání celých transplantovaných štěpů (n = 31) u všech dětí transplantovaných v IKEM nezjistili jsme žádnou statisticky významnou odchylku na hladině významnosti p = 0,95 (Graf 1).

Dále jsme se zaměřili na skupinu čistě redukovaných jaterních štěpů. Vyřadili jsme jednu příbuzenskou transplantaci a dvě transplantace provedené splitovaným štěpem. V této skupině bylo transplantováno 12 dětí za použití 13 štěpů. Tři štěpy selhaly a zbylých deset plně funguje. Skupinu jsme rozdělili na děti nejmenší váhové kategorie pod 10 kg (n = 5) a děti s váhou vyšší (n = 7). V první skupině nezemřel ani jeden pacient a jejich průměrná doba přežívání je 26 měsíců. Ve skupině dětí nad 12 kg zemřeli tři pacienti s průměrnou dobou přežívání 52 měsíců.

Když jsme hodnotili čas studené ischemie a věk dárců na přežívání redukovaných štěpů, nezjistili jsme žádnou statisticky významnou závislost. To je pravděpodobně způsobeno krátkou dobou studené ischemie a relativně nízkým věkem kadaverózních dárců, kteří spadali do kategorie optimální dárce.

_DISKUSE

Vlastní technika transplantace spočívá v několika postupných krocích. Prvním je výběr vhodného dárce. Vzhledem k věku pacientů a očekávané délce života většina transplantačních center upřednostňuje dárce mladších věkových kategorií. Dárce by měl být oběhově stabilní a podle možnosti s krátkodobým pobytem na jednotce intenzivní péče, aby se předešlo osídlení polirezistentními nozokomiálními kmeny. Z hlediska vlastního štěpu jsou k transplantaci nevhodná játra s vysokým podílem steatózy či jinak postižená.

Pro úspěšný rozvoj funkce štěpu je nezbytné dodržet váhový poměr mezi redukovaným štěpem a váhou příjemce. V případě porušení tohoto principu může dojít na jedné straně k vzniku tzv. „small for size“ syndromu, který má za následek nedostatečnou funkci štěpu s následným selháním. V opačném případě velký štěp působí obtíže s uzávěrem dutiny břišní a jeho komprese vede k poruše prokrvení, vzniku trombóz s následnou ztrátou štěpu. Orientačně lze odhadovat pro dospělého zhruba 70kg dárce použití levého anatomického laloku (seg. II + III) pro dětského příjemce do 40 kg. Chirurgicky levý lalok (tj. seg. II+ IV) by měl být dostatečný pro příjemce váhové kategorie 40–60 kg a pravý lalok (seg. V-VIII) by měli vystačit pro příjemce až do 80 kg. Tyto úvahy jsou však velmi orientační. Optimálním řešením je provedení CT volumometrie před odběrem nebo přímé zvážení odebraného štěpu. Obě varianty jsou z hlediska logistiky často komplikované.

Dalším krokem je technické provedení odběru. V podstatě existují dva základní způsoby. Redukce in situ, která spočívá v přípravě štěpu v těle mrtvého dárce s bijícím srdcem a redukce ex situ kdy se odebere celý jaterní štěp a tento je následně upraven na „back table“ v ledovém konzervačním roztoku. Obě metody jsou dostatečně propracovány a jejich volba je věcí logistiky a zvyklostí celého týmu. Osobně upřednostňujeme první způsob, který byl použit u všech případů s výjimkou dvou. Vlastní operace má fázi preparační, kdy jsou pečlivě vypreparovány struktury jaterního hilu bez jejich porušení a zbytečné ischemizace jater. Následně je provedena peroperační cholangiografie k upřesnění anatomie žlučových cest a vyznačení linie jejich přerušení. Dokonalá znalost peroperační sonografie jater zaměřená na cévní zásobení je podmínkou úspěšného výkonu. Ve fázi vlastní úpravy štěpu postupujeme na základě zkušeností z resekční chirurgie jater v přesné anatomické vrstvě stanovené ultrazvukem. V případě redukce štěpu si lze situaci usnadnit podvazem cévních struktur redukované části jater a na základě vzniklé demarkační linie postupovat v resekci.

Vlastní transplantace spočívá v explantaci nemocných jater. Situace je často komplikována tím, že nejčastější indikací u dětí jsou vrozené vady žlučových cest. Tito nemocní jsou již po Kasaiově operaci v útlém dětství, což má za následek velké množství srůstů, které stěžují preparaci v terénu portální hypertenze při jaterní cirhóze. Technika vlastní transplantace spočívá v konstrukci cévních anastomóz. Nejprve je našita anastomóza žilní. Na dolní dutou žílu se našívá žíla resp. žíly redukovaného štěpu. Poté je konstruována anastomóza mezi portální žílou příjemce a portální žílou dárce. Častý nepoměr mezi luminy cév je možné řešit některou z cévních plastik. Následuje reperfuze štěpu. Dalším krokem je ušití tepenné anastomózy. Vzhledem k extrémně malému lumen tepny nejmenších dětí představuje tato anastomóza vysoké riziko. Tam, kde to lze, ji našíváme s cévním patchem odebraným z dárce přímo na aortu dítěte. Nicméně v jedné třetině případů jsme provedli anastomózu na některou část vlastního hepatického řečiště mikrochirurgickou technikou. Posledním krokem je biliární anastomóza. Ta je našita nejčastěji koncem ke straně na Roux kličku.

Program transplantace jater v České republice začal dvacet let po provedení první transplantace ve světě. Metoda se však díky dobré organizaci dárcovského programu s vysokým počtem dárců (20,2/ na milion obyvatel) rychle rozvinula [14]. Průměrná čekací doba na transplantaci u všech nemocných je dnes 3,3 měsíce. Děti se začaly v Čechách transplantovat před patnácti lety, a pokud jde o děti nejmenší váhové kategorie pod 10 kg, program se rozvinul až v posledních třech letech. Do té doby byly nejmenší děti odesílány do zahraničí.

O příznivém průběhu celého výkonu rozhoduje mnoho faktorů. Na počátku je výběr vhodného dárce. Ve většině případů byl vzhledem k věku příjemců použit ideální štěp s krátkou dobou ischemie. To mělo nepochybně vliv na výsledek transplantace. Technika odběru a následné transplantace redukovaného štěpu je dnes dobře propracována. Tam kde to lze upřednostňujeme redukci in situ. Vlastní transplantace je náročná zejména u nejmenších dětí a nemocných po předchozích operacích. Překvapivé je, že jsme v celém souboru nezaznamenali ani jednu komplikaci ve smyslu trombózy jaterní tepny, která je v zahraničí udávána jako nejčastější příčina ztráty štěpu [15–17]. U našeho nejmenšího příjemce (6kg chlapec) jsme bezprostředně řešili částečnou trombózu portální žíly způsobenou tlakem velkého štěpu. Komplikace byla úspěšně vyřešena trombektomií a další redukcí již zmenšeného štěpu. Biliární komplikace jsou dlouhodobě označovány jako Achillova pata transplantace jater [18–20]. Na jejich etiologii se podílí mnoho faktorů, které přesahují rozsah sdělení. U redukovaných štěpů kromě rizika v oblasti vlastní biliární anastomózy přistupuje riziko leaku z resekční plochy. Tuto komplikaci jsme zaznamenali u třech štěpů, z toho jednou úspěšně vyřešili konzervativně.

Při hodnocení výsledků našeho retrospektivního souboru dětí transplantovaných redukovaným štěpem, největší neúspěchy souvisí se zavedením a propracováním této náročné metody. Příčinou selhání tří štěpů byly chirurgické komplikace. Jedno dítě bylo transplantováno pro fulminantní jaterní selhání a následně zemřelo s plně funkčním štěpem na smrt mozku, která nebyla předoperačně diagnostikována.

_ZÁVĚR

Transplantace jater u dětí redukovaným štěpem je metoda, která vede ke snížení mortality na čekací listině a je použitelná pro příjemce všech věkových a váhových kategorií. Jako negativum tohoto postupu spatřujeme menší využití celkového objemu dostupných dárců, kterého lze dosáhnout splitováním štěpů. Další možností je zavedení příbuzenské transplantace. Vzhledem k malému počtu dětí zařazených na čekací listinu a dobré dostupnosti kadaverózních štěpů není v tuto dobu plošné zavedení příbuzenské transplantace eticky ospravedlnitelné. Své uplatnění nachází v indikovaných případech, kdy hrozí nebezpečí z prodlení z důvodů dlouhého čekání na transplantaci. Dosavadní výsledky transplantace jater u dětí redukovanými štěpy jsou velmi dobré a plně srovnatelné s transplantací celých štěpů. To by mělo vést k včasnému zařazení všech dětských pacientů, kteří splňují indikační kritéria tak, aby se snížil fyzický, psychologický a mentální vliv chronických jaterních onemocnění na život a vývoj dítěte.

MUDr. Martin Oliverius
Tréglova 795
152 00 Praha 52
e-mail: martin.oliverius@ikem.cz