Současné trendy adjuvantní chemoterapie u nemalobuněčného karcinomu plic

Souhrn

Východiska:
Adjuvantní chemoterapie se stala standardně používanou metodou u radikálně resekovaného nemalobuněčného karcinomu plic (NSCLC) na základě výsledků metaanalýz velkých studií, které potvrdily její vliv na relativní snížení rizika úmrtí i absolutní zlepšení přežití. Adjuvantní chemoterapie se dosud rutinně podává na základě posouzení stadia nemoci, výkonnostního stavu a věku nemocných. Je indikována u NSCLC stadií II a IIIA –  v rámci studií i u stadia IB, u výkonnostního stavu 0– 1 a ve věku do 75 let. V léčbě je preferována cisplatina, nejčastěji s vinorelbinem i jinými cytostatiky jako paclitaxel, docetaxel, gemcitabin a pemetrexed. Problémem je poměrně malá aplikovatelná dávková intenzita z důvodů toxických projevů léčby.

Cíl:
Práce hodnotí současný vývoj adjuvantní terapie NSCLC podle posledních klinických studií, které byly dokončeny nebo probíhají. Současné snahy směřují ke zlepšení účinnosti, snížení vedlejších účinků léčby a ke zpřesnění výběru pacientů. Ověřuje se možnost podávání lépe tolerované karboplatiny a čeká se na výsledky studií s bio­logicky cílenou léčbou. Probíhají rozsáhlé klinické studie s inhibitory tyrosinázových kináz a inhibitory angiogeneze v různých kombinacích s chemoterapií nebo i v monoterapii, zkouší se aplikace vakcín.

Závěr:
Současný vývoj směřuje k selekci vhodných pacientů na základě analýzy více prognostických a prediktivních bio­markerů a očekává se, že budoucí adjuvantní léčba bude mnohem více personalizovaná.

Klíčová slova:
nemalobuněčný karcinom plic – časná fáze –  adjuvantní chemoterapie –  molekulárně cílená léčba

Úvod

Karcinom plic je a dlouho zůstane malignitou s nejvyšší mortalitou. Operace časných fází nemalobuněčného karcinomu plic (non‑small cell lung cancer –  NSCLC) je optimálním řešením s výhledem na vyléčení, nicméně u více než poloviny nemocných jsou v této době již prokazatelné mikrometastázy v krvi nebo jiných orgánech, které snižují šanci dlouhodobého přežití. Polovina operovaných pacientů s časným stadiem NSCLC na karcinom nakonec zemře [1]. U resekovaných stadií I dle TNM klasifikace se udává 5leté přežití 60– 70 %, u stadií II je to 30– 50 % a u operabilních stadií IIIAklesá tento parametr na 10– 30 % [2]. Cílem adjuvantní léčby je zničení mikrometastáz, prodloužení času bez známek nemoci (disease free survival –  DFS) a prodloužení celkového přežití (over­all survival –  OS) nemocných. Používání chemoterapie po radikální operaci je běžným postupem u řady solidních nádorů, u NSCLC začalo být reálné až po vyhodnocení britské (cambridgské) metaanalýzy NSCLC‑ CG‑ MA publikované v roce 1995 skupinou NSCLC Collaborative Group. Bylo posouzeno 52 studií s 9 387 pacienty a bylo vyhodnoceno 7 151 úmrtí. Individuálně byla zpracována data 4 357 pacientů s časnou nemocí a operací, z nichž někteří byli léčeni alkylačními a dalšími tehdy po­užívanými cytostatiky, 1 394 bylo léčeno kombinací s cisplatinou. U posledně jmenované skupiny bylo prokázáno relativní snížení rizika úmrtí o 13 % a absolutní zlepšení 5letého přežívání o 5 % ve srovnání s pacienty léčenými pouze operací s tím, že rozdíl OS byl podstatný, ale ne signifikantní (HR = 0,87;p = 0,08). Pozitivní výsledek bylo možno přičíst použití cisplatiny ve sledovaných souborech, protože při použití starších cytostatik se význam adjuvantní chemoterapie nepotvrdil [3]. NSCLC‑ CG‑ MA byla podnětem pro další studie a v letech 2003– 2006 byly publikované tzv. velké adjuvantní studie, které u NSCLC randomizovaně hodnotily použití adjuvantní chemoterapie s platinovým preparátem v kombinaci. Tyto studie již postavily základ současného standardního přístupu k adjuvantní chemoterapii u NSCLC.

Vyhodnocení standardní adjuvantní chemoterapie

Velké adjuvantní studie měly podobný design, použité léky v kombinacích byly různé, odlišně se aplikovala radioterapie a jen ně­kte­ré prokázaly pozitivní efekt použité léčby. Zařazení pacienti byli po radikální operaci ve stadiu I až III.Byla použita cisplatina v jednodenním dávkovém rozmezí od 50 mg/ m² do 120 mg/ m², v intravenózních kombinacích byl nejčastěji použit vinorelbin (NVB), a to v dávkách od 25 mg/ m² do 30 mg/ m², většinou ve čtyřtýdenních cyklech. Dále byl použit vinblastin (VBL), vindesin (VDS), vepesid (VP 16), ifosfamid (IFM) nebo mitomycin (MTC). Dlouhodobé výsledky těchto studií byly opět vyhodnoceny v metaanalýzách, které přinesly podobné výsledky jako metaanalýza cambridgská.

Metaanalýza LACE (Lung Adjuvant Cis­platine Evaluation) vyhodnotila individuální data 4 584 pacientů s časnými fázemi NSCLC, když zpracovala randomizované soubory s více než 300 pacienty [4]. Do ní byly zařazeny studie Adjuvant Lung Cancer Project Italy (ALPI) s používanými cytostatiky MTC a VDS [5], Big Lung Trial (BLT) s cytostatiky NVB, VDS, MTC a IFM [6], International Adjuvant Lung Trial (IALT) s cytostatiky NVB, VDS, VBL a VP 16 [7], studie Adjuvant Navelbine International Trialist Association (ANITA 01) s NVB [8] a kanadská studie JBR.10 (s NVB) [1]. V těchto studiích nebyla povolena předoperační chemo‑  a/ nebo radioterapie, povolena byla pooperační radioterapie, ale nikoliv ve variantě konkomitantní chemoradioterapie. Při mediánu sledování 5,2 roku ukázala meta­analýza LACE relativní snížení rizika úmrtí o 11 % (HR = 0,89; p = 0,005), absolutní zlepšení tříletého a pětiletého přežívání bylo 3,9 % a 5,4 % pro OS a 5,8 % pro tří‑  a pětiletý interval bez nemoci (DFS). Byly hodnoceny také věkové parametry, vliv pohlaví, histologie, typ operace, radioterapeutický plán, stav výkonnosti (PS), stadium, použité léky a plánovaná celková dávka. Adjuvantní chemoterapie zlepšila celkové přežití i přežití bez nemoci u stadií II a IIIA (dle 6. TNM klasifikace). Výsledky u stadia IB nebyly jednoznačné a výsledky u stadia IA ukázaly horší přežívání s chemoterapií než bez ní. Pozitivní výsledky byly dosaženy u PS 0– 1, u PS 2 měla chemoterapie zhoršující efekt. Byl zjištěn lepší efekt při použití vinorelbinu při srovnání s jinými cytostatiky. Výsledek byl signifikantní (p = 0,04), pokud byly jiné léky rozděleny na dublety a triplety. Výsledek byl hraničně významný, pokud byly jiné léky hodnoceny jen ve společné skupině (p = 0,11) [4].

Větší Briova metaanalýza zahrnula 13 souborů nemocných ve stadiu I až III léčených platinovým preparátem v kombinaci do roku 2007. OS bylo sledováno u 7 334 pacientů a DFS bylo hodnoceno u 6 396 pacientů. Také v této metaanalýze bylo potvrzeno zlepšení přežívání u nemocných s adjuvantní chemoterapií (HR = 0,872; p = 0,001) [9]. Velmi podobný výsledek zaznamenala meta-analýza Sedrakyana et al provedená z 19 souborů hodnotících 7 200 pacientů. Relativní snížení mortality u léčby cisplatinou bylo 11 % (p = 0,004) [10].

Uvedené studie přinesly velké množství dat a byly analyzovány v delším časovém odstupu jednak ve smyslu hodnocení celkového přežívání, jednak jako analýza podskupin charakterizovaných bio­logicko‑genetickými parametry. Jejich výsledky vedly k přijetí standardní strategie používání adjuvantní chemoterapie u stadia II a IIIA NSCLC. U stadia IBse tato léčba doporučuje jen v klinických studiích [4]. Při hodnocení meta­analýz se také upozorňuje na vliv věku, kouření, typu provedené operace a celé řady dalších faktorů, které mohou modifikovat výsledky léčby. Stále se také diskutuje význam pooperační radioterapie (PORT). V dosud provedených studiích se vliv PORT na přežití neprojevil nebo byl detrimentální s výjimkou tumorů s N2 [11– 13]. Je však třeba vzít v úvahu zásadní změnu v současném moderním používání radioterapie ve srovnání s léčbou radioaktivním kobaltem, která byla hodnocena ve většině studií [14,15]. Na základě LACE metaanalýzy je preferována adjuvantní chemoterapie kombinací vinorelbinu s cisplatinou. Přestože s jinými léky je mnohem méně zkušeností, doporučují se i kombinace cisplatiny s paclitaxelem, docetaxelem, gemcitabinem a pemetrexedem [16].

Je třeba také zmínit několik japonských studií, ve kterých byla použita perorální chemoterapie kombinací uracil‑ tegafur (UFT) [17,18]. I tyto studie byly zpracovány formou metaanalýzy s individuálními daty 2 003 pacientů a výsledek vyzněl pozitivně pro aktivně léčenou skupinu, a to i při sedmiletém sledování [19].

Problém toxicity, dávkové intenzity a dokončování protokolu při použití cisplatiny

U všech studií s cisplatinou se projevily problémy s nižší tolerancí podaného režimu. Ve studii IALT bylo plánováno podání tří nebo čtyř cyklů chemoterapie, ale jen 67 % pacientů dostalo 300 mg/ m², 74 % dostalo 240 mg, toxicita stupně IV byla přítomna u 23 % nemocných [7]. V ALPI dokončilo chemoterapii 69 % pacientů, z toho polovina s redukcí nebo odkladem [5]. V BLT byly plánovány tři cykly, které dokončilo 64 % zařazených nemocných [6]. Ve studii ANITA byla cisplatina podávána v dávce 100 mg/ m² co 28 dnů a vinorelbin v dávce 30 mg/ m² týdně [8]. Jen 50 % nemocných dokončilo plánované čtyři cykly léčby. Medián plánované dávky byl pro vinorelbin 56,3 % a 76,1 % pro cisplatinu [8]. V japonských studiích s UFT dokončilo 64 % pacientů plánovanou roční léčbu [19]. Při zhodnocení metaanalýzou LACE se zjistilo, že v aktivních ramenech 9 % nemocných chemoterapii vůbec nedostalo, jeden cyklus dostalo 14 % a dva cykly 10 % nemocných. Vyskytovaly se toxické reakce stupně 3 (v 66 %) a 4 (32 %), které vedly k odkladu chemoterapie, předčasnému ukončování léčby, jejímu odmítání nebo i úmrtím na chemoterapii. Nejčastějším projevem toxicity byla neutropenie, dále leukopenie, slabost, malátnost a neuropatie. Tyto aspekty měly vliv na nedodržení plánované dávkové intenzity, která se ale obtížně posuzuje, protože léčebné plány se dávkově lišily. Dávka cisplatiny aspoň 240 mg/ m² byla aplikována jen u 59 % nemocných a je zřejmé, že téměř polovina pacientů dostala menší než plánovanou dávku léčby. Vyšší dávky cisplatiny bylo možno podat u dubletů než u tripletů. Trend k lepšímu přežití byl u nemocných, kteří dostali dávku aspoň 300 mg/ m² cisplatiny [4]. Vyšší tolerance adjuvantní chemoterapie s cisplatinou byla potvrzena jen při použití peme­trexedu ve studii TREAT, ve které dokončilo protokol 77 % nemocných [20].

U starších pacientů nad 65 let se dávková intenzita signifikantně snižuje. Ve studii JBR.10 byla plánovaná dávka cisplatiny 50 mg/ m² 1. a 8. den, plánovaná dávky pro vinorelbin byla 25 mg/ m² den 1,8, 15 a 22 [21]. U pacientů nad 65 let došlo k poklesu dávky cisplatiny z 18 na 13,2 mg/ m²/ týden a u vinorelbinu z 14,1 na 9,9 mg/ m²/ týden [22]. K úmrtí následkem chemoterapie došlo u 0,9 % nemocných, u nemocných starších 80 let to bylo 3,1 % nemocných [23]. Tento fakt je eticky varovný především proto, že šlo o pacienty potenciálně vyléčené, s dobrou vyhlídkou delšího přežití. Dalším aspektem podávání útočné chemoterapie cisplatinou je relativní snižování efektu na celkové přežití v delším sledování. V největší adjuvantní studii IALT se při mediánu sledování 7,5 roku ukázalo, že vymizel signifikantní rozdíl v přežití neléčené a léčené podskupiny v důsledku úmrtí na jiná než maligní onemocnění u nemocných léčených chemoterapií s ciplatinou [24]. Šlo nejčastěji o kardiovaskulární a plicní příčiny, jako plicní embolii, infarkt myokardu, srdeční selhání nebo plicní infekce. Tento negativní vývoj nebyl pozorován u studie JBR.10, kde zlepšení přežívání přetrvávalo i po devíti letech sledování [25].

V adjuvantním použití byla preferována cisplatina s tendencí zničit co nejvíce přežívajících buněk. V této volbě se vycházelo z prací srovnávajících účinek cisplatiny a karboplatiny u inoperabilních stadií NSCLC. V metaanalýzách byla zjištěna mírně vyšší účinnost cisplatiny než karboplatiny po stránce objektivních odpovědí, zlepšení přežití bylo zjištěno při použití nových chemoterapeutických režimů a u neskvamózního karcinomu plic [26,27]. Žádná studie přímo srovnávající tyto léky v adjuvantní chemoterapii u časných fází NSCLC však neexistuje.

Použití karboplatiny v adjuvantní chemoterapii NSCLC

S karboplatinou (AUC 6) v kombinaci s paclitaxelem (200 mg/ m²) byla provedena jedna větší studie fáze III (CALGB9633), do níž bylo zařazeno 344 pacientů [28]. Na rozdíl od ostatních „velkých adjuvantních studií“ byli zařazení pacienti pouze ve stadiu IB. Ve čtyřletém sledování bylo zjištěno zlepšení OS o 12 %, které ale nebylo potvrzeno ve sledování s mediánem 57 a 74 měsíců. Výsledek byl tedy stejný jako u studií s cisplatinou u tohoto stadia. Post hoc analýza ukázala zlepšení jen u nádorů od 4 cm v průměru (HR = 0,69), a to i v dlouhodobém sledování. Ve studii CALGB9633 nikdo nezemřel v souvislosti s chemoterapií a plánované čtyři cykly chemoterapie dokončilo 86 % nemocných, přičemž pouze u 34 % z nich bylo třeba dávky redukovat, a plnou plánovanou dávku ve čtyřech cyklech dostalo 57 % z léčených nemocných [28]. U nemocných ve stadiích II a III obdobně rozsáhlá studie s karboplatinou neexistuje, ale řada menších podobných studií provedena byla. Podání kombinace karboplatiny s paclitaxelem a vinorelbinem bylo vyhodnoceno v asijské populaci ve srovnání s ramenem bez adjuvantní chemoterapie [29]. Tato malá studie byla ukončena předčasně již po mediánu sledování 29 měsíců pro zřejmé zlepšení přežití nemocných léčených chemoterapií. Studie fáze II s pemetrexedem nebo s docetaxelem ukázaly velmi dobrou toleranci léčby. Při podání pemetrexedu se vyskytly nežádoucí účinky pouze stupně Inebo II [30]. Při podání docetaxelu byla dávková intenzita 87,5 % pro docetaxel a 86 % pro karboplatinu, plná plánovaná dávka byla podána 74 % nemocných v čase 12 týdnů [31]. Vyhodnocení podávání adjuvantní chemoterapie v praxi bylo provedeno v Kanadě. Tato léčba byla aplikována u 30 % operovaných nemocných, když se podávala především kombinace karboplatiny s paclitaxelem nebo vinorelbinem [32]. V České republice probíhají multicentrické studie s podáváním karboplatiny nebo cisplatiny v kombinaci s perorálním vinorelbinem. Tolerance léčby je velmi dobrá, dlouhodobé přežívání bude vyhodnoceno v blízké době [33,34].

Není diskuzí o tom, že karboplatinu lze doporučit všude tam, kde nelze podat cisplatinu. Je to u nemocných s kardiálními potížemi, renální insuficiencí nebo ztrátou sluchu. U starších nemocných nad 65 let se ve srovnávací observační studii ukázala výhoda karboplatiny při orgánových dysfunkcích, neuropatii a jiných komorbiditách. Byl také zjištěn menší výskyt infekcí, dehydratace a zvracení [23,35]. Ve studii JBR.10 profitovali z adjuvantní chemoterapie s cisplatinou i nemocní starší 65 let, ale u pacientů nad 75 let byl již zřejmý detrimentální efekt (HR = 1,95; p = 0,02) [22]. Je zatím nedořešenou otázkou, zda podání karboplatiny s vyšší dodanou dávkovou intenzitou může být v adjuvantní chemoterapii stejně nebo více účinné než režimy s cisplatinou.

Selektivní podávání adjuvantní chemoterapie dle prediktivních bio­markerů

Novým trendem v adjuvantní chemoterapii je snaha o použití molekulárních prediktivních bio­markerů k výběru pacientů, kteří budou z léčby profitovat, a zároveň se tak omezí toxické projevy chemoterapie u nemocných, kde nelze efekt léčby očekávat. Biomarkery byly nejprve ověřovány u inoperabilních fází NSCLC a později byly vyšetřovány retrospektivně v rámci velkých adjuvantních studií [36,37]. Hodnotí se exprese ERCC1, RRM1, BRCA1 a dále TS, mRNA, p53, β tubulin třídy III, KRAS a mnohé jiné. ERRC1 se účastní opravy DNA poškození navozeného chemoterapií, a proto se předpokládá, že nádory s ERCC1 negativitou budou více citlivé k léčbě cisplatinou [37]. Zároveň je ale zajímavé, že nemocní s nádory s ERCC1 pozitivitou mají lepší prognózu přežití [38]. RRM1 gen kóduje regulační podjednotku ribonukleotidové reduktázy a je prediktorem účinnosti kombinace gemcitabin/ cisplatina [39]. BRCA1 (breast cancer susceptibility gene 1) má zásadní roli při DNA opravách a ovlivňuje aktivitu mitotického vřeténka. V několika studiích se ukázal jako prediktivní pro účinek cisplatiny a taxanů [40]. Ve studii JBR.10 nebyl rozdíl v přítomnosti mutací KRAS, nicméně nemocní bez mutací měli nesignifikantně větší prospěch z chemoterapie [41]. Jiné studie tuto vazbu neprokázaly [42]. V téže studii JBR.10 se ukázal vztah lepšího efektu podání cis­platiny s vinorelbinem a β tubulinu třídy III, který ovlivňuje tvorbu mitotického vřeténka [43]. Podobně se zkoumá ovlivnění prognózy při výskytu mutací genu p53 u nádorů stadia IB [44]. U jiných potenciálních bio­markerů (MDR) nebylo předpokládané ovlivnění přežití potvrzeno [45]. Výsledky uvedených studií jsou motivem pro prospektivní randomizované farmakogenomicky řízené studie (ITACA, SWOG 0720, TASTE a SCAT), v nichž se výběr chemoterapie řídí vyšetřením několika bio­markerů současně. Je zcela zřejmé, že pro zásadnější vyhodnocení prognózy a predikce bude potřeba posoudit interakce ještě více genů, jejich individuálních expresí, sledování hladin proteinů, ale i mikroRNA a degradačních mechanizmů. Počet takto hodnocených kandidátních genů dosahuje až několika desítek [46,47]. Důležité je korelovat jejich aktivitu s klinicko‑patologickými prognostickými faktory, jako jsou kuřáctví, pohlaví, věk, ale i viscerální a vaskulární infiltrace, a to především u nádorů stadia IB. Tak lze identifikovat pacienty s vysokým rizikem časného relapsu. Jak je patrné, proměnných je velké množství, což přináší často diskrepantní výsledky i u velkých souborů inoperabilních pacientů a na zásadnější závěry pro adjuvantní léčbu se zatím čeká [48,49].

Je možné také zmínit, že selektivní adjuvantní chemoterapii lze aplikovat na základě vyšetření in vitro rezistence nádorových buněk získaných při operaci. Provedená studie s dlouhodobým mediánem sledování ukázala trend k prodloužení přežití u takto podané chemoterapie [50]. Problémem tohoto přístupu je především náročné zpracovávání nádorových buněk a jejich nehomogenita.

Biologická léčba v adjuvantních protokolech u NSCLC

První výsledky podávání bio­logické léčby byly velmi rozpačité ve vztahu k ovlivnění přežití. Ve studii JBR.19 byl gefitinib randomizovaně podáván po adjuvantní chemoterapii v dávce 250 mg/ den u molekulárně neselektované populace po dobu dvou let a ve srovnání s placebem byl výsledek negativní. Studie byla předčasně ukončena a ani po retrospektivním vyhodnocení KRAS a EGFR mutací nebyl zjištěn signifikantní vliv na přežití v selektované populaci s mutacemi (HR u mutací KRAS 1,51; HR u mutací EGFR 1,58) [51]. Výsledek nebyl jednoznačně vysvětlen a diskutovalo se, zda může být bio­logická léčba primárně kurativní. Je však také možné, že výsledek byl ovlivněn poměrně malým počtem pacientů s mutacemi. První negativní studie však nezastavily výzkum a očekávají se závěry řady dalších prací s bio­logicky cílenou léčbou. Mimo jiné i proto, že se stavEGFR receptoru v jiných studiích jevil jako prognosticky, ale i prediktivně významný, což potvrdila retrospektivní analýza studie JBR.10 u NSCLC bez histologické subtypizace [52]. Pozitivnější trend –  dvouleté přežívání u nemocných s adenokarcinomem a EGFR mutacemi léčených TK inhibitory naznačilo zkoumání databází operovaných pacientů u pacientů léčených inhibitory tyrosinových kináz [53,54]. Již statisticky významný rozdíl byl zjištěn při vyšetření většího vzorku (1 118 operovaných nemocných s adenokarcinomem), z nichž přežilo déle 222 nemocných s EGFR mutacemi na exonu 19/ 21 (p = 0,001). Výskyt mutací KRAS přežití neovlivnil [55]. V čínské populaci probíhá studie ADJUVANT srovnávající gefitinib podávaný po dobu dvou let po standardní adjuvantní chemoterapii (cisplatina + vinorelbin) [56]. Podobná studie běží i v Japonsku [57]. Jiná prospektivní studie srovnává účinek podání gefitinibu s klasickou chemoterapií u nemocných s EGFR mutacemi [58]. Probíhá i několik podobně koncipovaných studií s erlotinibem. Předběžné výsledky studie SELECT (fáze II) u pacientů s mutacemi EGFR léčených erlotinibem po adjuvantní chemoterapii ukázaly dvouleté přežití bez nemoci u 94 % nemocných při velmi dobré toleranci léčby [59]. Byl ukončen nábor do robustní studie RADIANT, která hodnotí přežívání téměř tisíce pacientů dle stavu EGFR (overexperese EGFR dle imunohistochemie, amplifikace genu dle fluorescenční in situ hybridizace) a později i s doplněním vyšetření mutací EGFR a KRAS. Přežívání pacientů, kteří po čtyřech cyklech adjuvantní chemoterapie byli léčeni dva roky erlotinibem v dávce 150 mg denně bude vyhodnoceno zřejmě v roce 2016 [60]. Dalším středem zájmu je podávání inhibitorů angiogeneze, které by mohlo zabránit vzniku mikrometastáz. Ve studii E 1505 je bevacizumab v dávce 15 mg/ kg podáván co tři týdny s adjuvantní chemoterapií a poté jeden rok [61]. V jiné studii je bevacizumab podáván v kombinaci s erlotinibem [62]. Perspektivní se jeví adjuvantní podávání vakcín po provedení resekce, např. ve studii MAGRIT u pacientů s MAGE‑A3 genovou expresí. Tento gen je nacházen u 30– 50 % resekovaných nádorů a do studie má být zařazeno kolem 2 000 pacientů. Zatím se vyhodnocuje tolerance vakcíny, která se jeví jako velmi dobrá [63]. Biologicky cílená adjuvantní léčba u NSCLC doposud hledá své vyhraněné postavení. Probíhající studie by měly odpovědět na otázku, zda jde o cestu k větší efektivitě a lepší tolerabilitě v rámci personalizace tohoto léčebného postupu.

Závěr

Adjuvantní chemoterapie u NSCLC se stala rutinní metodou léčby časných fází tohoto nádoru, ale je doposud omezena poměrně úzkým indexem terapeutické účinnosti a toxicity. Výsledky velkých studií ze začátku tohoto tisíciletí je třeba podrobit konfrontaci se současným vývojem léčebných modalit s přihlédnutím k zlepšení snášenlivosti a dosažení plánované dávkové intenzity podávaných chemoterapeutických režimů. Stále probíhá výzkum vhodných molekulárních bio­markerů umožňujících posouzení, pro které pacienty je tato léčba přínosem a jakou konkrétní chemoterapii vybrat. Zatím chybí jednoznačné posouzení efektu bio­logické léčby a její kombinace s chemoterapií, čeká se také na výsledky aplikace vakcín. Cíl všech uvedených snah je zřejmý: je to racionální personalizace adjuvantní léčby. Vzhledem k delšímu přežívání radikálně operovaných nemocných a potřebnému zpracování velkého množství klinických dat je třeba počítat s delší dobou vyhodnocení výsledků všech probíhajících projektů.

Práce byla podpořena grantem IGA MZ ČR NT/13569.

Autor deklaruje, že v souvislosti s předmětem studie nemá žádné komerční zájmy.

Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do bi omedicínských časopisů.

prof. MUDr. Vítězslav Kolek, DrSc.

Klinika plicních nemocí a tuberkulózy

LF UP a FN Olomouc

I. P. Pavlova 6

775 20 Olomouc

e-mail: vitezslav.kolek@fnol.cz

Obdrženo:  8. 2. 2013

Přijato: 27. 2. 2013