Týdenní vs dvoutýdenní aplikace cetuximabu v léčbě metastatického kolorektálního karcinomu – aktuální klinická data

Úvod

Léčba metastatického kolorektálního karcinomu (mCRC) je v současné době jednou z nejvíce diskutovaných oblastí na poli solidní onkologie. Oproti dřívějším omezeným možnostem léčby paliativní chemoterapií (5- fluorouracil, leukovorin, irinotekan, oxaliplatina) se v posledních cca 10 letech pozornost odborné veřejnosti zaměřuje na dvě zásadní otázky, kterými jsou: 1. role a efektivita cílené léčby a 2. role multidisciplinárního týmu v léčbě diseminovaného onemocnění (metastasek­tomie, případně lokální intervenční metody –  radiofrekvenční ablace, chemoembolizace, cílená stereotaktická radioterapie). Tzv. cílená léčba mCRC je zaměřena na ovlivnění dvou základních receptorů –  receptoru pro epidermální růstový faktor (EGFR) monoklonálními protilátkami (cetuximab nebo panitumumab) a receptoru pro vaskulární endotelový růstový faktor (VEGF) monoklonální protilátkou (bevacizumab) nebo inhibitorem VEGF (aflibercept). Bylo prokázáno, že nejlepšího efektu dosáhneme kombinací cílené léčby s chemoterapií, která se podává ve většině případů ve dvoutýdenním intervalu. Zatímco pro panitumumab, bevacizumab i aflibercept je dvoutýdenní aplikace současně s chemoterapií FOLFOX či FOLFIRI standardem, cetuximab byl ve většině registračních studií podáván 1krát týdně. Možnostem dvoutýdenního podávání cetuximabu na základě dostupných dat z klinických studií se věnuje toto sdělení.

Cetuximab weekly či biweekly –  data z klinických studií u chemorefrakterních pacientů

Cetuximab je IgG1 chimérická monoklonální protilátka proti receptoru pro epidermální růstový faktor (EGFR), který je zvýšeně exprimován na buňkách mCRC. Cetuximab kompetitivně inhibuje navázání přirozených ligandů na EGFR, čímž stimuluje internalizaci a degradaci EGFR a následnou inhibici onkogenní downstream signalizace směrem k jádru buňky.

Týdenní aplikace cetuximabu vycházela z původních farmakokinetických dat ze studií fáze I. Plné saturace receptoru bylo dosaženo týdenními dávkami nad 200 mg/ m² [1], což vedlo k nastolení známého schématu aplikace nasycovací dávky 400 mg/ m² následované týdenním podáváním dávky 250 mg/ m². Toto dávkovací schéma bylo využíváno ve většině studií druhé a třetí fáze a následně i v klinické praxi.

Farmakoklinická data cetuximabu však biweekly aplikaci umožňují [2]. Dvoutýdenní podávání cetuximabu bylo prověřováno v rámci dvoudílné dávkově‑eskalační studie I. fáze u nepředléčených pacientů s mCRC [3]. Z první části této studie vyplynul jednoznačný závěr, že cetuximab lze podávat efektivně a bezpečně i biweekly v dávce 400– 700 mg/ m², přičemž pro následující studie byla doporučena dávka 500 mg/ m². Výsledky několika dalších klinických studií pak účinnost a bezpečnost biweekly aplikace cetuximabu u pacientů s chemorefrakterním mCRC potvrdily [4– 10].

Cetuximab biweekly v kombinaci s režimem FOLFOX4 v první linii léčby mCRC –  aktuální studie evropské skupiny CECOG

Efektivita a bezpečnost dvoutýdenní aplikace cetuximabu při podávání v první linii léčby mCRC byla ověřena v randomizované studii fáze II s názvem „FOLFOX4 plus cetuximab administered weekly or every second week in the first‑line treatment of patients with KRAS wild‑type metastatic colorectal cancer: a randomized phase II CECOG study“, která byla publikována v Annals of Oncology v dubnu roku 2013 [11].

Do studie bylo v období od září 2007 do září 2009 randomizováno 163 pacientů ze 22 onkologických center ve 12 zemích Evropy. Jednalo se o pacienty s metastatickým kolorektálním karcinomem nevhodné k metastasektomii (s kurativním záměrem). U 152 pacientů byla vyloučena mutace v onkogenu KRAS, která predikuje rezistenci k anti‑EGFR terapii. Pacienti byli randomizováni v poměru 1 : 1 do léčebných ramen FOLFOX4 + cetuximab weekly (75 pacientů) vs FOLFOX4 + cetuximab biweekly (77 pacientů). Demografické charakteristiky pacientů byly v obou ramenech vyrovnané. Rovněž léčebná expozice cetuximabu byla srovnatelná v obou ramenech (relativní dávkové intenzity nad 80 % bylo dosaženo u 79 % pacientů). Zatímco redukce dávek byla poněkud častější v rameni s dvoutýdenní aplikací cetuximabu (30 % vs 25 %), v rameni s týdenním podáváním byly zaznamenány mírně častější odklady léčby. BRAF mutace byla detekována u 14 ze 148 vyšetřovaných pacientů, tj. u 9 % vyšetřované populace, což je ve shodě s běžně uváděnou mutační frekvencí u pacientů s mCRC.

Primárním cílem studie byla četnost léčebných odpovědí (response rate –  RR),která byla mírně vyšší u pacientů s biweekly aplikací (62 %) oproti pacientům s aplikací weekly (53 %), rozdíl však nebyl statisticky signifikantní. Stejně tak léčebný benefit (resp. disease control rate –  DCR, tj. CR + PR + SD) byl v obou ramenech vyrovnaný. 5 % pacientů ve weekly schématu a 10 % pacientů v biweekly schématu aplikace cetuximabu podstoupilo následnou R0 resekci metastáz.

Při mediánu follow‑up 31,3 měsíců v rameni s weekly aplikací a 28,7 měsíců v rameni s biweekly aplikací nebyl potvrzen statisticky signifikantní rozdíl ani v mediánu doby do progrese onemocnění (mPFS 9,5 vs 9,2 měsíců, HR = 0,92) (graf 1), ani v mediánu celkového přežití (mOS 25,8 vs 23,0 měsíců, HR = 0,86) (graf 2). Multivariační analýza odhalila následující nezávislé faktory pro PFS a OS: počet postižených orgánů, celkový stav pacienta (performance status –  PS),předchozí adjuvantní chemoterapie a součet nejdelších rozměrů cílových lézí.

Toxicita léčby se nelišila od běžně uváděných údajů –  mezi nejčastější nežádoucí účinky léčby patřily vyrážka (64 % u weekly vs 68 % u biweekly aplikace), neutropenie (41 % vs 48 %), průjem (35 % vs 30 %), celková únava a vyčerpanost (25 % vs 18 %), nevolnost (20 % vs 21 %) a horečka (13 % vs 23 %). Hypomagnezemie, často zmiňovaná v souvislosti s anti‑EGFR léčbou, byla detekována pouze u 3 % pacientů při aplikaci weekly a u 6 % pacientů při aplikaci biweekly, přičemž jen u dvou pacientů byla klinicky závažná (grade 3 dle NCI‑ CTC kritérií). Incidence závažných nežádoucích účinků grade 3 a vyšších byla opět plně srovnatelná mezi oběma rameny. Nejčastějším nežádoucím účinkem grade 4 byla neutropenie, která byla pozorována u 16 % pacientů s weekly aplikací a 18 % pacientů s aplikací biweekly. Infuzní alergická reakce byla pozorována pouze u jednoho pacienta v rameni s dvoutýdenní aplikací cetuximabu.

Závěr

Nejnovější studie evropské skupiny CECOG potvrdila efektivitu dvoutýdenního podávání cetuximabu v kombinaci s režimem FOLFOX4 v první linii léčby mCRC. Data týkající se četnosti léčebných odpovědí, času do progrese onemocnění i celkového přežití pacientů jsou plně srovnatelná jak s výsledky týdenní aplikace cetuximabu v této studii, tak s výsledky dříve publikovaných studií fáze II a III s režimy FOLFOX a FOLFIRI [12,13]. Rovněž tolerance léčby byla při dvoutýdenním podávání cetuximabu plně srovnatelná s podáváním 1krát týdně. Určitým handicapem této studie je fakt, že nebyla statisticky designovaná na potvrzení noninferiority dvoutýdenní aplikace oproti aplikaci týdenní, ale jen na vyloučení výraznějších léčebných rozdílů. Nicméně s přihlédnutím k dříve publikovaným výsledkům klinických studií zabývajících se dvoutýdenní aplikaci cetuximabu v léčbě mCRC lze noninferioritu na základě těchto dat s určitou mírou extrapolace předpokládat. Synchronizace aplikace cetuximabu s běžně používanými chemoterapeutickými režimy FOLFOX, FOLFIRI nebo dvoutýdenní aplikací irinotekanu přináší četné výhody: nejen že snižuje frekvenci ambulantních návštěv a celkovou dobu, kterou pacient stráví na lůžku (resp. v ambulantním křesle na stacionáři), ale vede i k celkovému snížení nákladů na cílenou léčbu Erbituxem, což by mělo být pozitivně vnímáno jak ze strany poskytovatelů, tak ze strany plátců péče. Určitým problémem může být znění SPC přípravku Erbitux, kde je výslovně uvedeno: „U všech indikací se Erbitux podává jednou týdně.“ V indikačním omezení pojišťovny však o frekvenci aplikace Erbituxu není zmínka. Záleží tedy na vzájemné domluvě mezi odbornou lékařskou veřejností a plátci péče, zda bude možné tuto po všech stránkách výhodnou dvoutýdenní formu aplikace cetuximabu převzít do běžné klinické praxe.

MUDr. Radim Němeček

Klinika komplexní onkologické péče

Masarykův onkologický ústav

Žlutý kopec 7

656 53 Brno

e-mail: nemecek@mou.cz