Má sakubitril-valsartan u pacientů se srdečním selháním antiarytmický nebo proarytmický efekt?

Souhrn

Antagonista receptoru angiotenzinu a inhibitor neprilysinu sakubitril-valsartan prokázal v randomizované komparativní klinické studii PARADIGM-HF snížení rizika úmrtí z kardiovaskulárních příčin a snížení rizika hospitalizace pro srdeční selhání ve srovnání se standardní terapií enalaprilem. Snížení rizika úmrtí z kardiovaskulárních příčin bylo z části dáno poklesem rizika náhlé srdeční smrti. Snížení rizika náhlé smrti může být způsobeno nepřímým antiarytmickým efektem, který je vysvětlován reverzní komorovu remodelací a snížením rozsahu myokardiální fibrózy. Navzdory těmto faktům, ně­kte­ré práce přinesly informace o potenciálně proarytmickém efektu sakubitril-valsartanu.

Klíčová slova:

srdeční selhání – sakubitril-valsartan – komorové arytmie

Úvod

Ve studii PARADIGM-HF (the Prospective comparison of angiotensin receptor neprilysin inhibitor (ARNI) with ACEI to Determine Impact on Global Mortality and morbidity in Heart Failure) byl prokázán efekt sakubitril-valsartanu (S-V) na snížení rizika úmrtí z kardiovaskulárních (KV) příčin a hospitalizace pro srdeční selhání (SS) ve srovnání s inhibitorem enzymu konvertujícího angiotenzin (ACEI) enalaprilem [1]. Většina úmrtí ve studii (> 80 %) bylo úmrtí z KV příčin a S-V snížil toto riziko ve srovnání s enalaprilem významně (HR 0,80; p < 0,001). S-V ve srovnání s enalaprilem snížil významně riziko náhlé srdeční smrti ze všech KV příčin umrtí (HR 0,80; p = 0,008) a riziko úmrtí pro zhoršení SS (HR 0,79; p = 0,034) (obr. 1) [2]. Efekt S-V na snížení KV mortality, tedy snížení rizika náhlé srdeční smrti, ale i snížení rizika úmrtí na progresi SS, je mimo jiné vysvětlován větším efektem S-V na zmenšení rozsahu myokardiální fibrózy, které bylo hodnoceno snížením koncentrace bio­markerů extracelulární matrix. To ukázala subanalýza studie PARADIGM-HF u pacientů s chronickým SS a sníženou ejekční frakcí (Heart Failure with reduced Ejection Fraction – HFrEF) – koncentrace bio­markerů remodelace a myofibrózy, např. aldosteronu, solubilního receptoru sST2, inhibitoru tkáňových metaloproteináz TIMP-1, Galectinu-3 a prokolagenu PINP a PIIIP byla u pacientů s HFrEF na začátku studie zvýšena a koncentrace těchto bio­markerů byla snížena ve skupině léčeně S-V významněji než ve skupině s enalaprilem [3]. Významné výsledky S-V na snížení rizika úmrtí z KV příčin, a tedy i rizika náhlé srdeční smrti, mohou být také vysvětleny jeho pozitivním efektem na reverzní remodelaci srdce [4,5]. Snížení rizika náhlé srdeční smrti při terapii S-V přisuzují někteří autoři potenciálnímu nepřímému antiarytmiickému efektu S-V [6–8]. Kromě prací prokazujících pozitivní efekt S-V na snížení rizika život ohrožujících arytmií se v literatuře objevily články o opačném, tedy potenciálně proarytmogenním účinku S-V u pacientů s HFrEF [9–11]. Podívejme se na tyto články, ukazující jak antiarytmický, tak potenciálně proarytmický efekt S-V, podrobněji.

Efekt S-V na snížení rizika komorových tachykardií

Ve studii de Diega et al, která byla publikována v Heart Rhythm v roce 2018, autoři ukázali, že změna terapie z ACEI (ramipril) nebo ARB (valsartan) na S-V byla u pacientů s HFrEF s průměrnou ejekční frakcí levé komory (EF LK) 30 % spojena s významným snížením výskytu komorových tachykardií a adekvátních výbojů při domácí monitoraci pomocí implantabilního defibrilátoru (implantable cardioverter defibrillator – ICD). Do studie bylo zařazeno 120 pacientů s HFrEF (76 % muži) a ICD (u 65 % indikace z primární prevence náhlé smrti, u 35 % v sekundární prevenci). Ischemickou etiologii srdeční dysfunkce mělo 82 % pacientů. Pacienti byli na optimální farmakoterapii (tab. 1) [6].

Výskyt arytmií byl hodnocen ze záznamů ICD po dobu 9 měsíců na terapii ACEI/ ARB a poté po dobu 9 měsíců po změně terapie na S-V. Terapie betablokátory (BB) a antagonisty mineralokortikoidních receptorů (MRA) zůstala po dobu studie bez změny. Terapie S-V byla spojena s významným zlepšením EF LK, funkční třídy NYHA a se snížením koncentrace NT-proBNP (tab. 2) [6]. Došlo k statisticky významnému zmenšení rozměru levé komory (endiastolický rozměr levé komory). Došlo k významnému poklesu krevního tlaku a ke snížení tepové frekvence.

Výskyt komorových arytmií byl hodnocen dvěma nezávislými elektrofyziology. V této studii terapie S-V byla spojena se snížením výskytu adekvátních výbojů ICD, výskytu setrvalých i nesetrvalých komorových tachykardií (KT a NSKT) a i ke zkrácení trvání NSKT (tab. 3) [6]. Kromě toho se snížil počet komorových extrasystol (KES) a zvýšilo se procento biventrikulární stimulace u pacientů se srdeční resynchronizační léčbou (cardiac resynchronization therapy – CRT) (44 % pacientů). Studie ukázala trend ke snížení výskytu paroxysmální fibrilace síní (FS), rozdíl ale nebyl statisticky významný.

Všichni pacienti v této studii byli na optimální farmakoterapii a přístrojové léčbě SS. Vysoké procento pacientů bylo léčeno BB a MRA.

Pokud se podrobně podíváme na metodiku práce, zjistíme, že pacienti zařazení do studie byli selektováni ze specializované ambulance SS ve funkční třídě NYHA ≥ II, s EF LK ≤ 40 %, měli ICD a byli na optimální farmakoterapii, zahrnující BB, MRA a ACEI/ ARB. Po dobu 9 měsíců pak užívali ACEI ramipril nebo ARB valsartan při intoleranci ACEI (uvedeno s titrací u obou). Po 9 měsících byla provedena změna na S-V (s pauzou 36 hod v případě ACEI). U pacientů byla před změnou terapie na S-V snížena dávka kličkového diuretika furosemidu o polovinu, případně byla léčba zcela přerušena, s cílem snížit riziko nežádoucího hypotenzního efektu S-V. To vysvětluje, proč měli pacienti na konci studie vyšší koncentraci draslíku, než na konci první fáze. Dále, u pacientů s CRT, kteří měli před vstupem do studie paroxysmální nebo permanentní FS, která interferovala s biventrikulární kardiostimulací, byla provedena radiofrekvenční ablace atrioventrikulárního uzlu. Snižuje tato selekce a příprava pacientů do studie významnost jejích výsledků? Ne, právě naopak. Ukazuje, že při velmi dobře vedené farmakologické a přístrojové léčbě SS můžeme snížit riziko KT a adekvátních výbojů ICD u vysoce rizikové populace s HFrEF optimalizací farmakoterapie. Metodika studie de Diega et al tak připomíná první fáze (tzv. run-in fáze) PARADIGM-HF, kde pacienti dostávali nejprve enalapril s titrací a pak S-V (s kódovým označením LCZ696) s titrací, a randomizováni byli nemocní, kteří tuto léčbu tolerovali [1].

Další práce, která prokázala nepřímý anti­arytmický efekt S-V byla menší studie Goncalvese et al. Autoři porovnávali elektrokardiografické (EKG) a echokardiografické parametry (global longitudinal strain – GLS) před a po zahájení terapie LCZ696 u 42 pacientů s HFrEF, z nichž 35 dokončilo 6měsíční sledování [7]. Po terapii S-V došlo k významnému zkrácení QTc intervalu a doby trvání QRS na EKG a k významnému snížení indexu mechanické disperze LK hodnoceného pomocí GLS.

Studie Martense et al testovala dopad změny léčby S-V na výskyt KT také pomocí dálkové kontroly ICD u 151 pacienta s HFrEF s průměrnou EF LK 29 %, u kterých byla terapie ACEI nebo ARB změněna na S-V s dosažením ekvivalentních dávek (58 % pacientů bylo na cílové dávce ACEI/ ARB a 56 % nemocných na cílové dávce S-V po změně terapie) [8]. Průměrná doba sledování byla 364 dny. Podobně jako ve studii de Diega, změna terapie byla spojena s poklesem výskytu setrvalých KT a fibrilace komor vyžadujících terapii ICD, s poklesem výskytu a trvání nesetrvalých KT a se snížením počtu komorových extrasystol se zvýšením procenta biventrikulární kardiostimulace u pacientů s CRT. Pokles výskytu KT měl vztah k reverzní remodelaci srdce po S-V, počet nesetrvalých KT a počet komorových extrasystol byl nižší u pacientů, u nichž došlo ke zvýšení EF LK alespoň o 5 % po terapii S-V.

Studie naznačující potenciálně proarytmogenní efekt S-V

V roce 2018 publikovali Vincent et al v časopisu Cardiology krátké sdělení, které poukazovalo na výskyt arytmogenní bouře u pacientů, u kterých byla zahájena léčba S-V [10]. Pokud se na práci podíváme podrobněji, zjistíme, že se jedná o kazuistická sdělení 6 případů pacientů (ze 108 nemocných po zahájení terapie S-V), u kterých v různém časovém intervalu došlo k výskytu KT nebo komorové fibrilace. Jednalo se o 3 pacienty s ischemickým HFrEF a 3 pacienty s neischemickým HFrEF (dilatační kardiomyopatie), ve věku 59–84 let. Doba od zahájení terapie S-V do vzniku arytmické příhody byla od 5 dnů až po 136 dnů. Čtyři ze 6 pacientů neměli před zahájením terapie S-V ani 50 % cílové dávky ACEI nebo ARB a práce vůbec neuvádí, jakou dávku BB nebo MRA tito nemocní měli. A vůbec tato práce neuvádí, jaký např. měli pacienti krevní tlak po zahájení terapie S-V. A zahájení terapie S-V zřejmě u ně­kte­rých z těchto pacientů nesplnilo indikační kritéria, např. u 6. pacienta byla léčba zahájena po transitorní ischemické atace s následnou dekompenzací SS po intravenózní náloži tekutin. V této klinické situaci byla u 68letého pacienta s ischemickým HFrEF zahájena léčba S-V, po 5 dnech měl pacient výboj ICD při fibrilaci komor s úspěšnou terminací arytmie. Léčba S-V byla přerušena, v následujícím průběhu se však pacientův stav zhoršil a bez uvedení přesného časového průběhu došlo u pacienta k rozvoji kardiogenního šoku, multiorgánového selhání a úmrtí. U dalšího 59letého pacienta s neischemickým HFrEF byly výboje ICD registrovány 44 dní po zahájení terapie S-V, pacient měl v anamnéze komorové tachykardie spouštěné biventrikulární stimulací. U tohoto pacienta dlouho po přerušení terapie S-V došlo k progresi SS s renální insuficiencí a nutností srdeční podpory s následnou transplantací srdce. Je nepochybné, že u těchto pacientů s pokročilým SS vyžadovalo zahájení terapie S-V častější kontroly, které nebyly realizovány, nebo léčba S-V u těchto nemocných vůbec nebyla vhodná. V této práci není souvislost mezi zahájením léčby S-V a výskytem komorových arytmií jednoznačná. Týž autor pak opět v krátkém sdělení (Letter to Editor) komentuje výskyt KT po zahájení terapie S-V u celkem 16 pacientů (celkem v literatuře), z toho u 13 nemocných z jejich centra. Údajně nebyly nalezeny žádné jiné důvody pro vznik komorových arytmií, než zahájení léčby S-V. I v tomto komentáři chybí jasná charakteristika pacientů a rozbor jejich předchozí farmakoterapie, případně klinická situace, ve které byla léčba S-V zahájena.

Potenciálně proarytmogenní efekt S-V byl také výsledkem studie El-Batrawy et al [9]. I v této práci jsou metodické nedostatky. Autoři retrospektivně hodnotili výsledky u souboru 148 pacientů s HFrEF, NYHA ≥ II, EF LK ≤ 40 %, s ICD (nebo CRT-D), kteří měli optimální farmakoterapii, a u nichž byla zahájena terapie S-V, kterou tolerovali. Z tohoto souboru však jen 127 mělo kompletní data a jen 59 pacientů mělo dokončeno 12měsíční sledování. V této studii léčba S-V vedla u 127 pacientů ke zvýšení EF LK z 25 na 30 % (p < 0,0005) a k poklesu krevního tlaku z průměrné hodnoty 127 na 118 mm Hg (p = 0,0035). Výskyt komorových arytmií byl hodnocen u 59 nemocných, kteří měli kompletní sledování za 6, 8 a 12 měsíců. Incidence komorových arytmií se od zahájení terapie S-V zvýšila (hodnoceno v procentech výskytu od zahájení terapie v měsících 6, 8 a 12, bez uvedení statistické významnosti), ale nebyl celkový rozdíl v incidenci komorých arytmií 12 měsíců po zahájení léčby ve srovnání s 12 měsíci před zahájením léčby S-V. Autoři tuto práci uzavírají s tím, že léčba S-V během „dlouhodobého“ sledování (12 měsíců) nevedla ke snížení výskytu komorových arytmií u pacientů s HFrEF. I v této studii opět chybí informace o dávce, případně titraci S-V a dávkách další léků, které modifikují průběh onemocnění (BB, MRA).

Diskuse

Porovnáním metodiky a vědecké úrovně výše uvedených prací nám jednoznačně vychází, že S-V má potenciálně antiarytmický efekt. Tento efekt spolu s účinkem na snížení rizika náhlé smrti zřejmě nastupuje pomaleji, jak ukázala subanalýza studie PARADIGM-HF [2]. A tento efekt je dán zejména větším potenciálem S-V na reverzní remodelaci srdce a na snížení rozsahu fibrózy myokardu [3–5]. Práce, které naznačily proarytmogenní potenciál S-V (jedná se v podstatě o kazuistická sdělení), vůbec podrobně nerozebírají klinický stav a úroveň konkomitantní farmakoterapie pacientů při zahájení léčby S-V [10,11]. K provokaci komorové tachykardie mohlo u pacientů v nestabilním hemodynamickém stavu dojít při poklesu krevního tlaku, a tím i koronární perfuze. A práce, kde bylo uvedeno „dlouhodobé“ sledování po dobu 12 měsíců, měla v podstatě neutrální výsledek. Studie PARADIGM-HF, která byla přerušena pro jednoznačně příznivý efekt S-V, pak měla průměrnou dobu sledování 27 měsíců [1]. Na našem pracovišti jsme se zabývali problematikou efektu úvodní dávky S-V na výskyt KT u pacientů s HFrEF a ICD, v našem souboru 24 pacientů s průměrnou denní úvodní dávkou 137 mg (medián 100 mg = 49/ 51 mg denně) byl dopad na výskyt komorových arytmií před zahájením a po zahájení léčby neutrální [12]. My si to vysvětlujeme tím, že průměrná doba sledování a dávka S-V nebyla pro průkaz efektu léčby na výskyt komorových arytmií dostatečná.

O efektu léčby tedy rozhoduje dávka léku a doba trvání terapie, což platí i pro léčbu S-V. Kromě S-V má několik dalších lékových skupin důkazy o prospěšnosti u pacientů se SS a sníženou EF LK. Klinické studie s těmito léky byly plánovány s cílem dosáhnout specifické dávky testovaného léčiva. Doporučení odborných společností nabádají k dosažení stejných cílových dávek, případně maximálních tolerovaných. S rostoucím počtem dostupných lékových skupin jsou lékaři v klinické praxi vystaveni výzvě kombinovat několik léků, které mají podobné nežádoucí účinky. Zejména úroveň krevního tlaku, parametry ledvinných funkcí, hyperkalemie a další faktory mohou bránit snaze lékařů dosáhnout cílové dávky léků, a to platí i pro terapii S-V. V současné době je možné využít několik návodů, jak v klinické praxi postupovat a léčbu SS, vč. terapie pomocí S-V, optimalizovat [13].

Podpořeno grantem MH CZ - DRO (Nemocnice Na Homolce – NNH, 00023884), IG 170501.

Doručeno do redakce: 2. 4. 2020

Přijato po recenzi: 20. 4. 2020

doc. MUDr. Filip Málek, Ph.D.,MBA

www.homolka.cz

filip.malek@homolka.cz