Fixní kombinace antidiabetik

Souhrn

Dle současných doporučení ADA (American Diabetes Association) a ( EASD ( European Association for the Study of Diabetes) je v léčbě diabetes mellitus 2. typu zdůrazněna individualizace léčby, včasné zahájení kombinační terapie k zasažení více patofyziologických cest a důsledná léčba komorbidit. Fixní kombinace antidiabetik jsou vhodným prostředkem k dosažení těchto cílů bez navýšení počtu užívaných tablet. Článek prezentuje přehled dostupných fixních kombinací antidiabetik, jejich význam v léčbě diabetes mellitus 2. typu a zamýšlí se nad významem a možnostmi ovlivnění adherence pa­cienta k léčbě.

Klíčová slova:
diabetes mellitus 2. typu –  kombinační léčba –  fixní kombinace –  adherence k léčbě

Úvod

Diabetes mellitus 2. typu (DM2) je nejčastější metabolické onemocnění s celosvětově narůstající incidencí, která bez nadsázky opravňuje hovořit o pandemii diabetu. Tento trend potvrzují i epidemiologická data International Diabetes Federation (IDF) z roku 2015, která odhadují celosvětový nárůst počtu diabetiků až na 415 milionů dospělých osob [1]. Podle údajů Ústavu zdravotnických informací a statistiky ČR (ÚZIS) je v ČR k roku 2013 hlášeno 861 650 diabetiků z toho 788 350 (91,5 %) jako diabetici 2. typu [2]. S vývojem nových antidiabetik zaznamenala léčba DM2 v posledních letech významných změn. Současná aktuální doporučení ADA a  EASD (American Diabetic Association a European Association for the Study of Diabetes) zdůrazňují individualizaci léčby a léčebných cílů se zaměřením na snížení nežádoucích rizik, zejména hypoglykemie.

DM2 je progresivní onemocnění a léčba zaměřená pouze na jeden patofyziologický cíl nemusí vést k adekvátní kontrole glykemie. V důsledku toho je často nezbytná kombinační léčba. Porozumění patofyziologickým mechanizmům hyperglykemie a farmakologickému účinku široké škály antidiabetik umožňuje správně a efektivně vedenou léčbu DM2. Kombinační léčba může být užívána v podobě jednotlivých účinných agens nebo ve formě fixních kombinací.

Aktuální doporučení pro léčbu DM2

Dle současných doporučení je zdůrazňována léčba DM2 individualizovaná na pa­cienta. Její součástí je nejen ovlivnění patofyziologických cest hyperglykemie, ale rovněž léčba ostatních komorbidit, zejména hypertenze, dyslipidemie a obezity. U osob s krátkou dobou trvání diabetu a bez závažných komorbidit jsme v léčbě důslední, s cílem glykovaného hemoglobinu (HbA_1c) pod 45 mmol/ mol. Naopak u osob polymorbidních, s dlouhou dobou trvání diabetu, u nichž hypoglykemie prohlubuje riziko komplikací, postačuje cílová hodnota HbA_1c do 60 mmol/ mol. Po stanovení dia­gnózy DM2 je zahájena monoterapie metforminem zároveň s režimovými opatřeními. Pokud monoterapie nevede do šesti měsíců od zahájení léčby k dosažení cílové kompenzace, je třeba zahájit kombinační léčbu ně­kte­rým z dalších lékových skupin (deriváty sulfonylurey, thiazolidindiony, gliptiny, glukagon-like peptid –  GLP1 analoga, glifloziny). Společným znakem diabetu je hyperglykemie a každá z těchto lékových skupin ovlivňuje jinou patofyziologickou cestu pověstného DeFronzova oktetu hyperglykemie (obr. 1) [3]. V jakém pořadí mají být léky druhé a další kombinace přidávány, není dnes explicitně stanoveno. Zdůrazněna je již zmíněná individualizace přístupu.

U pa­cientů s iniciální hodnotou HbA_1c ≥ 75 mmol/ mol je možné zahájit dvojkombinační či trojkombinační terapii ihned po stanovení dia­gnózy DM2. V případě hyperglykemie s klinickými symp­tomy lze zahájit léčbu přímo inzulinem. Pokud kombinační léčba nevede do šesti měsíců ke zlepšení kompenzace, je třeba změnit dávkování nebo skupinu antidiabetika. V posledním kroku je možná nejen prostá intenzifikovaná inzulinoterapie, ale také dvě dávky premixovaného inzulinu nebo kombinace inzulinu a GLP1 analoga. Algoritmus léčby je schematicky znázorněn na obr. 2 [4,5].

Význam fixních kombinací v léčbě DM2

DM2 je progresivní onemocnění, které je velmi často součástí metabolického syndromu a dalších chorob. Důsledkem špatně léčené hyperglykemie, hypertenze a dyslipidemie je vysoké riziko vzniku cévních komplikací, a proto je kromě režimových opatření nutná intenzivní farmakoterapie. Adherence pa­cientů k léčebným doporučením kolísá. Počet skutečně užitých dávek léků oproti doporučení ovlivňuje zejména počet předepsaných tablet, frek­vence užívání, věk, délka léčby a nežádoucí účinky. Nonadherence k léčbě zvyšuje počet hospitalizací, mortalitu a ekonomické náklady na léčbu. DM2 je onemocnění s vysokým rizikem nonadherence, a to z několika příčin. Nemocní s DM2 jsou obvykle starší osoby, diabetes je onemocnění chronické, asymp­tomatické, často spojené s komorbiditami. Pa­cienti dlouhodobě užívají velký počet tablet v několika denních dávkách a nezanedbatelné jsou také nežádoucí účinky farmak (hypoglykemie, dyspepsie, otoky). Fixní kombinace antidiabetik tedy mohou zvýšit adherenci k terapii a zlepšit kompenzaci diabetu.

Existují dva hlavní důvody pro využití fixních kombinací antidiabetik. Prvním je zlepšení adherence k léčbě, která se jinak snižuje s počtem užívaných tablet. Druhým důvodem je současná intervence více patofyziologických mechanizmů diabetu. Díky recentním doporučením léčby DM2 je možné za určitých definovaných podmínek (HbA_1c ≥ 75 mmol/ mol) fixní kombinaci nasadit ihned při stanovení dia­gnózy diabetu [6,7].

Perorální formy fixních kombinací antidiabetik

Komerční portfolio fixních kombinací antidiabetik se s příchodem nových lékových skupin (zejména gliptinů a gliflozinů) významně rozšířilo. Základem většiny preparátů je metformin jako antidiabetikum první volby v terapii DM2 a prediabetu (zvýšená glykemie nalačno a porucha glukózové tolerance). Patří do skupiny biguanidů a mechanizmus jeho účinku není přesně znám. Ví se, že inhibuje jaterní glukoneogenezi, zlepšuje vychytávání glukózy svalovou a tukovou tkání a snižuje vstřebávání glukózy ve střevě. Při respektování kontraindikací (glomerulární filtraci ≤ 60ml/ min, srdeční selhání NYHA III– IV, akutní stavy) je metformin jednoznačně nejefektivnějším inzulinosenzitizérem. Přehled perorálních fixních kombinací ukazuje tab. 1.

Metformin a derivát sulfonylurey

K nejdéle zavedeným fixním kombinacím patří kombinace metforminu s glibenclamidem (Glibomet^®). Glibomet obsahuje metforminhydrochloridum 400 mg a glibenclamid 2,5 mg v jedné potahované tabletě. Glibenclamid patří mezi zástupce derivátů sulfonyulrey, které řadíme mezi inzulinová sekretagoga. Zvyšují citlivost beta buněk vůči glukóze, a stimulují tak sekreci inzulinu. Metformin i glibenclamid mají aditivní účinek na snížení glykemie, metformin zlepšuje hlavně glykemie lačné a glibenclamid glykemie postprandiální. Podmínkou efektivního působení glibenclamidu je zachovalá inzulinová sekrece. Deriváty sulfonylurey mají vyšší riziko hypoglykemie a přírůstku hmotnosti [8].

Metformin a thiazolidindiony

Jediným dosud užívaným zástupcem thiazolidindionů je pioglitazon. Pioglitazon je inzulinosenzitizér, aktivátor receptoru PPARγ. Tím je ovlivněna transkribce genů zapojených do metabolizmu lipidů a sacharidů. Tyto děje vedou k diferenciaci adipocytů a přesunu ektopicky uložených lipidů z jater a svalů do tukové tkáně podkoží. Výsledkem je snížení inzulinové rezistence, zvýšení inzulinové senzitivity a pokles hladiny volných mastných kyselin. Samotný pioglitazon je obsažen v preparátu s komerčním názvem Actos^®. Obvyklá dávka je 15– 30 mg 1× denně. Hlavním nežádoucím účinkem této skupiny je vzestup hmotnosti a otoky. Z praktického pohledu je velmi vhodným u pa­cientů s výraznou inzulinorezistencí, tam kde je metformin kontraindikován, v kombinaci s deriváty sulfonylurey nebo DDP4 inhibitory (inhibitory dipeptidylpeptidázy-4) nebo bazálním inzulinem.

Fixní kombinaci metforminu a pioglitazonu představuje Competact^®. Obě účinné látky zlepšují inzulinovou senzitivitu, ale odlišným mechanizmem. Metformin je v této kombinaci inzulin šetřící lék, pioglitazon je více inzulinový senzitizér. Metformin snižuje glykemii především snížením jaterní glukoneogeneze, zatímco pioglitazon stimuluje receptory PPR α a γ zlepšuje periferní vychytávání a utilizaci glukózy. Metformin ani pioglitazon nestimulují sekreci inzulinu, jsou to antihyperglykemické léky. Do roku 2010 byla dostupná kombinace metforminu a rosiglitazonu (Avandamet). Rosiglitazon byl však z trhu stažen pro potenciálně nepříznivý vliv na kardiovaskulární systém [9].

Metformin a gliptiny (inhibitory DPP4)

Gliptiny řadíme do skupiny inkretinových terapeutik (spolu s GLP1). Pro tuto skupinu je charakteristický tzv. inkretinový efekt, tedy vyšší stimulace sekrece inzulinu při podání glukózy per os v porovnání s intravenozní aplikací. Inkretiny jsou tedy inzulin uvolňující látky produkované v gastrointestinálním traktu jako odpověď na stimulaci dietou. Nejvýznamnějšími nativními inkretiny jsou GLP1 a GIP (glukozodependentní-inzulinotropní peptid). Inkretiny jsou fyziologicky v řádu minut degradovány DPP4. Gliptiny jako inhibitory DPP4 prodlužují efekt elevovaných hladin inkeritinů. V klinické praxi se u pa­cientů se zachovalou sekrecí inzulinu užívají v kombinaci s metforminem, deriváty sulfonylurey či glitazony. V současnosti je v ČR dostupný sitagliptin, vildagliptin, saxagliptin, linagliptin a alogliptin. Rozdíly v antidiabetické účinnosti jednotlivých gliptinů se ukazují jako velmi malé. Většina gliptinů je eliminována ledvinami, proto je u chronické renální insuficience od stupně CKD 3 nutná redukce dávky většiny gliptinů. Výjimkou je linagliptin, který je převážně vylučován v nezměněné formě žlučí, a tedy nevyžaduje redukci dávkování ani v pokročilých stadiích renálního selhání [10]. Ve fixní kombinaci jsou gliptiny na trhu s metforminem (sitagliptin + metformin –  Janumet^®, vildagliptin + metformin –  Eucreas®, saxagliptin + metformin –  Komboglyze^®, alogliptn + metformin –  Vipdomet^®, linagliptin + metformin –  Jantadueto^®). Kromě Eucreasu^®, který se při normálních ledvinných funkcích užívá ve dvou denních dávkách, jsou ostatní fixní kombinace podávány v jedné denní ranní dávce. Preparáty jsou v několika gramážích účinných látek, tak aby mohly být přizpůsobeny individuálnímu terapeutickému cíli, snášenlivosti léku, stavu renálních a hepatálních funkcí.

Alogliptin je jako jediný z představitelů glip­tinů dostupný ve fixní kombinaci s pioglitazonem pod firemním názvem Incresync^®. Tato fixní kombinace je registrována jako druhá nebo třetí linie léčby dospělých pacientů s DM2, kterým samotný pioglitazon neposkytuje dostatečnou kontrolu a pro které je metformin nevhodný, nebo v kombinaci s metforminem jako přídatná léčba u pacientů, kterým jejich maximální tolerovaná dávka metforminu a pioglitazonu neposkytuje dostatečnou kompenzaci diabetu. Podáván je jednou denně v dávce 25 mg alogliptinu a 30 mg pioglitazonu. Pro nemocné se středně závažnou renální insuficiencí (glomerulární filtrace 30– 50 ml/ min) je forma preparátu s redukovanou dávkou alogliptinu (12,5 mg) [11,12].

Metformin a glifloziny

Glifloziny jsou nejnovější lékovou skupinou antidiabetik, které mají zcela odlišný, na inzulinu nezávislý mechanizmus působení. Glifloziny inhibují specifický glukózový přenašeč, tzv. sodium-glukose kotransporter (SGLT2) v proximálním tubulu nefronu, a tím zabraňují zpětné renální reabsorbci glukózy. Ztráty glukózy v moči mohou dosáhnout až 70 g za den. Vlivem glykosurie tak dochází nejen ke snížení glykemie, ale také krevního tlaku, hladiny triglyceridů a poklesu hmotnosti. Glifloziny jsou v současné době užívány v terapii pa­cientů s DM2, a to jako 2.– 3. volba k metforminu nebo inzulinoterapii. S úspěchem je užíváme u inzulinorezistentních pa­cientů s obezitou. V experimentu jsou slibná data užívání gliflozinů i u diabetu 1. typu. Pro jejich diuretický efekt jsou výhodné pro pa­cienty s retencí tekutin. Obezřetnost je třeba u geriatrických nemocných s nastavenou diuretickou terapií a sklonem k dehydrataci. Účinnost gliflozinů klesá spolu se snížením renálních funkcí, proto není doporučeno glifloziny nově nasazovat při glomerulární filtraci ≤ 60 ml/ min. Nežádoucím účinkem gliflozinů jsou nezávažné močové a genitální infekce [13,14].

V ČR máme registrovány tři zástupce gliflozinů –  dapagliflozin (Forxiga^®), empagliflozin (Jardiance^®) a canagliflozin (Invocana^®). Všechny uvedené jsou k dispozici také ve fixních kombinacích s metforminem. Dapagiflozin a metfromin pod komerčním názvem Xigduo^®, přípravek s 5 mg dapagliflozinu v jedné tabletě, podává se ve dvou denních dávkách. Canagliflozin a metformin registrován jako Vocanamet^® obsahuje 50 mg canagliflozinu v jedné tabletě, podává se 2× denně. Nejmladší na trhu je empagliflozin s metforminem pod komerčním názvem Synjardy^®, obsahuje 5 mg empagliflozinu v jedné tabletě a užívá se 2× denně. Fixní kombinace gliflozinů s metforminem ovlivňují jak lačnou, tak postprandiální glykemii. Může být přínosem pro inzulinorezistentní obézní nemocné, kteří selhávají v dietě, a adherence k léčbě [15–17].

Fixní kombinace GLP1 analog a bazálního inzulinu

GLP1 analoga řadíme do skupiny inkretinů –  látek, které působí na podkladě inkretinového efektu (viz výše). Mechanizmus působení spočívá ve vazbě GLP1 analoga na GLP1 receptor. Touto vazbou dochází ke zvýšení sekrece inzulinu a snížení sekrece glukagonu, aniž by bylo zvýšeno riziko hypoglykemie. Díky zpomalení vyprazdňování žaludku a centrálnímu anorektickému efektu dochází při jejich podávání k poklesu hmotnosti. GLP1 analoga mají příznivý efekt na pokles krevního tlaku, snížení koncentrace lipidů a dalších parametrů kardiovaskulárního rizika. Na trhu jsou k dispozici GLP1 analoga s kratším bio­logickým poločasem a převládajícím vlivem na snížení postprandiální glykemie (lixisenatid, exenatid 2× denně) a GLP1 analoga s delším bio­logickým poločasem a větším vlivem na snížení lačné glykemie (liraglutid, exenatid 1× týdně). V klinické praxi se do terapie přidávají jako preparáty druhé či třetí volby s metforminem, případně jiným perorálním antidiabetikem nebo bazálním inzulinem. Aplikace GLP1 analog je v podobě subkutánní injekce. Z praktického pohledu je třeba zmínit, že s ohledem k ceně patří tato sofistikovaná terapie k přípravkům s preskribčním omezením [18]. Léčba bazálním inzulinem může být podle mezinárodních i českých doporučení nasazeno do terapie již v relativně časné fázi diabetu, pokud stávající léčba nevede k uspokojivé kompenzaci. Arbitrálně stanovenou hranicí intenzifikace léčby je hodnota glykovaného hemoglobinu ≥ 53 mmol/ mol. Kombinace bazálního inzulinu s GLP1 analogem je terapeuticky efektivní a oblíbená. Relativně brzké užití inkretinové terapie je racionální s ohledem na mechanizmus účinku. Především protektivní vliv na beta buňku by se mohl podílet na zpomalení progrese onemocnění. Tuto skutečnost reflektují nejnovější doporučení ADA a EASD a jako rovnocennou alternativu klasické inzulinové intenzifikaci uvádějí kombinaci bazálního inzulinu s GLP1 analogem. Logickým vyústěním je vývoj fixní kombinace GLP1 analoga s bazálním inzulinem. V lednu roku 2015 byla na švýcarský trh uvedena první fixní kombinace bazálního inzulinu degludec a GLP1 analoga liraglutid pod obchodním názvem Xultophy^®. Preparát je k dispozici v předplněných perech a aplikuje se podkožně 1× denně, bez závislosti na jídle. V ČR se uvedení na trh chystá v brzké době. Efektivita fixní kombinace degludecu a liraglutidu byla hodnocena v rámci studií Dual. Ve studii Dual I byla terapie fixní kombinací porovnávána s terapií degludecem a liraglutidem u pa­cientů dosud léčených metforminem/ pioglitazonem. Po 26 týdnech léčby došlo u pa­cientů léčených fixní kombinací k poklesu glykovaného hemoglobinu o 1,9 %, ve skupině s degludecem o 1,4 % a ve skupině s liraglutidem o 1,3 %. Ve studii Dual II byla fixní kombinace porovnávána s degludecem u pa­cientů dosud léčených bazálním inzulinem, metforminem, případně i deriváty sulfonylurey. V průběhu studie poklesl glykovaný hemoglobin u pa­cientů aplikujících fixní kombinaci o 1,9 %, u pa­cientů aplikujících samotný bazální inzulin o 0,9 %. Ve skupině s fixní kombinací klesla hmotnost o 2,7 kg, ve skupině s degludecem rozdíl v hmotnosti nebyl. Studie Dual III hodnotila efekt fixní kombinace vs. ponechání stávající terapie. Ve skupině s fixní kombinací došlo k poklesu glykovaného hemoglobinu o 1,3 % (vs. 0,4 %). Studie Dual IV porovnávala efekt fixní kombinace vůči placebu u pa­cientů v kombinační terapii s metforminem a/ nebo sulfonylureou. Studie Dual Vporovnávala efekt fixní kombinace vs. bazální inzulin glargin. Ve skupině s fixní kombinací degludec a liraglutid došlo k signifikantnějšímu poklesu glykovaného hemoglobinu (1,8 vs. 1,1 %). Klinické studie Dual pokračují nadále. Fixní kombinace Xultophy^® (IDegLira) obsahuje inzulin degludec v koncentraci 100 j/ ml a liraglutid v koncentraci 3,6 mg/ ml. Jedna podaná dávkovací jednotka obsahuje 1 j inzulinu degludec a 0,036 ml liraglutidu. Maximální možná dávka je 50 jednotek degludecu a 1,8 ml liraglutidu. Xultophy^® bude k dispozici v předplněném peru s objemem 3 ml (300 jednotek degludecu a 10,8 mg liraglutidu).

Dalším fixním preparátem je LixiLan [19,20]. Jedná se o kombinaci bazálního inzulinu glargin a GLP1 analoga lixisenatidu. LixiLan byl dosud hodnocen v klinických studiích LixiLan-O a Lixilan-L. Studie Lixilan-O přinesla srovnání fixní kombinace a terapie glarginem u pa­cientů léčených dosud metforminem. Studie LixiLan-L srovnávala pa­cienty s kombinací bazálního inzulinu + metforminu nebo jiných perorálních antidiabetik a pa­cienty léčené fixní kombinací LixiLan. Výsledky obou studií prezentované na podzim 2015 potvrdily superioritu LixiLanu v poklesu glykovaného hemoglobinu. Na trhu tento preparát zatím k dispozici není [21].

Závěr

DM2 je progresivní onemocnění, které v důsledku postupného poklesu sekrece inzulinu vyžaduje intenzifikaci léčby. Současná doporučení léčby DM2 apelují na časné zahájení kombinační terapie s ohledem k individuálním cílům léčby diabetu a ostatních komorbidit. Tato léčebná strategie často vede k nárůstu počtu denních dávek léků, včetně injekční aplikace, a vyššímu výskytu nežádoucích účinků farmak. Tím může být zásadně narušena adherence pa­cienta k léčbě. Právě fixní kombinace mohou být řešením, jak adherenci pa­cienta zlepšit a současně postihnout více patofyziologických mechanizmů onemocnění. Při volbě vhodného pa­cienta, s obvyklým zvážením kontraindikací obou zastoupených složek, jsou fixní preparáty vhodnou volbou v současných i perspektivních širokých možnostech léčby DM2.

Doručeno do redakce: 19. 4. 2016

Přijato po recenzi: 27. 4. 2016

MU Dr. Markéta Paclíková

www.fnhk.cz

marketa.paclikova@centrum.cz