Hyperurikémia a diabetes mellitus

Souhrn

Hyperurikémia, patologické zvýšenie hladiny kyseliny močovej v sére, sa často vyskytuje u pacientov s diabetes mellitus 2. typu (DM2T). Na základe rozličných štúdií je dokázaná asociácia medzi zvýšenými hodnotami kyseliny močovej a zvýšeným rizikom rozvoja DM2T, a to aj u mladších pacientov. Hyperurikémia sa vyskytuje taktiež u pacientov s metabolickým syndrómom. Vyšetrovanie hladín kyseliny močovej je dôležité najmä z hľadiska vyhodnotenia kardiovaskulárneho rizika diabetika. Bolo dokázané, že zvýšené hladiny kyseliny močovej sú asociované so zvýšením kardiovaskulárnej mortality a zhoršením prognózy komplikácií DM. Vo všeobecnosti sa v diabetológii hladina kyseliny močovej > 8 mg/dl (480 μmol/l) považuje za hodnotu pre iniciáciu zhodnotenia rizika pacienta, odporučenia režimových, diétnych opatrení alebo farmakoterapie asymptomatickej hyperurikémie. Vo farmakoterapii sa používajú inhibítory xantínoxidázy. Z antidiabetík dokázaný efekt na zníženie hladín kyseliny močovej majú hlavne inhibítory SGLT2.

Klíčová slova:

hyperurikémia – inzulínová rezistencia

Úvod

Hyperurikémia, patologické zvýšenie hladiny kyseliny močovej v sére, je najvýznamnejším nezávislým rizikovým faktorom vývoja dny. Dna predstavuje heterogénnu skupinu metabolických ochorení, pre ktoré je charakteristická tvorba a ukladanie depozít kryštálov natrium urátu v rôznych tkanivách. Prevalencia hyperurikémie v populácii je udávaná v rozsahu 4–40 %. Riziko vývoja dny narastá so zvyšujúcou sa sérovou hladinou kyseliny močovej. Každé zvýšenie sérovej hladiny kyseliny močovej o 1 mg/dl (60 μmol/l) zvyšuje relatívne riziko ochorenia diabetes mellitus 2. typu (DM2T) 1,2-násobne.

Hyperurikémia a diabetes mellitus

Z klinickej praxe vieme, že hyperurikémia a dna sa často vyskytujú aj u pacientov s DM2T [1]. Početné prospektívne štúdie preukázali asociáciu medzi zvýšenými hodnotami kyseliny močovej a zvýšeným rizikom rozvoja DM2T. Po adjustácii iných známych rizikových faktorov DM2T (napr. obezita, fyzická inaktivita, fajčenie, konzum alkoholu a pod) sa pomer rizík (Risk Ratio – RR) mierne znížilo, ale ostalo štatisticky signifikantné [2–6]. Skupina autorov Dehghan A et al preukázala na kohorte 4 536 pacientov, ktorá bola sledovaná v priemere 10,1 rokov a u 462 z nich sa vyvinul DM, že sérová hladina kyseliny močovej je silný nezávislý riziko faktor vzniku DM. Pri rozdelené na kvartily hladiny kyseliny močovej bolo riziko vzniku DM 1,30 (95% CI 0,96–1,76) pre druhý, 1,63 (95%CI 1,21–2,19) pre tretí a 2,83 (95% CI 2,13–3,76) pre štvrtý kvartil sérovej hladiny kyseliny močovej, v porovnaní s prvým kvartilom. Po adjustácii na BMI, obvod pása, systolický a diastolický TK a HDL-cholesterol sa riziko len mierne znížilo [4]. Iná práca na 566 pacientoch priemerného veku 63,3 ± 8,6 rokov regresnou analýzou preukázala, že každé zvýšenie sérovej hladiny kyseliny močovej o 1 mg/dl (60 μmol/l) zvyšuje incidenciu DM2T o 60 % [3]. Analýza prospektívnych dát z Framingham Heart Study tiež preukázala, že jedinci s vyššou hodnotu kyseliny močovej majú vyššie riziko vzniku DM2T. Tento vzťah je prítomný aj u mladších pacientov. Multivariantná analýza v tejto štúdii preukázala, že každé zvýšenie sérovej hladiny kyseliny močovej o 1 mg/dl (60 μmol/l) zvyšuje relatívne riziko DM2T o 1,2 (95% CI 1,11–1,28) [5]. Taktiež pri analýze 1 923 pacientov (priemerného veku 62,9 rokov) s dnou v kohorte „US veterans“, bez známeho ochorenia DM, sa zistilo, že pacienti s vyššími hodnotami kyseliny močovej majú zvýšené riziko vzniku DM2T – hazard ratio 1,19 (95% CI 1,01–1,41). Asi 8,7 % všetkých novodiagnostikovaných prípadov DM (1 z 11 prípadov) malo štatisticky signifikantný vzťah k hypreurikémii [6].

Hyperurikémia a metabolický syndróm

Mnohé práce tiež dokázali zvýšený výskyt metabolického syndrómu (MS) v korelácii so zvýšenými hladina kyseliny močovej. Pri analýze 8 669 účastníkov The Third National Health and Nutrition Examination Survey sa zistilo, že prevalencia metabolického syndrómu bola 18,9 % (95% CI 16,8–21,0) pri hladine kyseliny močovej < 6 mg/dl (356 μmol/l) a až 62,0 % (95% CI 53,0–66,4) pri hladine 9–9,9 mg/dl (535–588 μmol/l), respektíve > 70,7 % pri hladinách kyseliny močovej > 10 mg/dl (594 μmol/l) [7]. Izraelskí autori Cohen E et al retrospektívne analyzovali databázu vyše 12 tisíc pacientov vo veku 46,1 ± 10,2 rokov s metabolickým syndrómom definovaným na základe troch rozličných kritérií – kritérií National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III (NCEP ATP III) [8], kritérií International Diabetes Federation (IDF) [9] a kritéria Harmonizing definitions of Metabolic Syndrome [10]. Prevalencia hyperurikémie bola 20 % bez ohľadu na použitú definíciu metabolického syndrómu (20,0 %; 19,9 %; 19,1 %). Taktiež sa zistila štatisticky signifikantne zvýšená prevalencia metabolického syndrómu u pacientov so zvyšujúcou sa hodnotou kyseliny močovej. U pacientov s hodnotou kyseliny močovej ≥ 10,0 mg/dl (594 μmol/l) bola prevalencia metabolického syndrómu 44,4 %, 59,2 % a 63,0 % (na základe rozličných kritérií MS) [11].

Zvýšená incidencia obezity a metabolického syndrómu sa podľa niektorých autorov dá vysvetliť aj zvýšením príjmu fruktózy v strave. Fruktóza je monosacharid so sumárnym vzorcom C₆H₁₂O₆, ktorý sa vyskytuje najmä v ovocí (vo forme disacharidu sacharózy, ktorý tvorí fruktóza spolu s glukózou). Spolu s glukózou a galaktózou patrí fruktóza medzi monosacharidy, ktoré sú z tráviaceho traktu vstrebávané priamo do krvného obehu [12]. Fruktóza rapídne zvyšuje hladiny kyseliny močovej, ktorá následne znižuje hladinu hlavného mediátora účinku inzulínu – v endotele produkovaného oxidu dusného (NO), schéma 1. NO zvyšuje prekrvenie kostrového svalstva a zvyšuje vychytávanie glukózy vo svaloch. Na animálnych modeloch bolo dokázané, že deficit/defekt endoteliálneho NO vedie k vzniku inzulínovej rezistencie [13].

Patogenéza hyperurikémie u diabetes mellitus a metabolického syndrómu

Príčiny zvýšenia kyseliny močovej u diabetikov môžu byť rozličné. Jednak zvýšený príjem purínov v diéte, konzum alkoholu a fruktózy, ktoré produkujú kyseliny močovú [14,15]. Taktiež porušená funkcia obličiek a diabetická nefropatia môžu zvyšovať produkciu kyseliny močovej alebo znižovať jej klírens [16]. Samotná hyperinzulinémia u DM2T taktiež zvyšuje renálnu reabsorpciu kyseliny močovej [17].

Potencionálne molekulárne mechanizmy vysvetľujúce vplyv kyseliny močovej na zvýšené riziko DM zahŕňajú progresiu endotelovej dysfunkcie, oxidačný stres a inzulínovú rezistenciu (schéma 2) [18], aj keď dodnes nie je tento mechanizmus presne objasnený. Kyselina močová je zdrojom urátových reaktívnych foriem kyslíka. Bolo dokázané, že v určitých situáciách (zápal, ischémia) dochádza k zvýšeniu exprese xantínoxidázy v makrofágoch a endoteliálnych bunkách. Nadprodukcia kyseliny močové môže prispieť k navodeniu oxidačného stresu, ktorý sa podieľa na rozvoji endoteliálnej dysfunkcie a predčasnej aterosklerózy [19].

Kyselina močová je dôležitý antioxidant v cirkulácii [20]. Existujú dva mechanizmy jej antioxidačného účinku, a to priama reakcia s niektorými voľnými radikálmi, alebo jej chelačná schopnosť, prostredníctvom ktorej viaže ióny kovov z prostredia, čím zabráni ich katalytickej aktivite v reakciách fentónového typu. Preto sa dlho jej zvýšené hladiny u diabetikov s metabolickým syndróm vysvetľovali ako následok hyperinzulinémie [21]. Až neskôr sa zistilo, že napriek svojmu antioxidačnému efektu u týchto pacientov zvyšuje riziko obezity, hypertenzie a kardiovaskulárnych ochorení v dôsledku oxidačného stresu – tzv. oxidačno-antioxidačný paradox [22]. Tento pro-oxidačný efekt kyseliny močovej je mediovaný NOX-závislým superoxidom (NOX = oxidy dusíku) a redox-signalizáciou endokrinnej aktivity tukového tkaniva. Oxidačný stres, indukovaný obezitou, je dôležitý faktor porušujúci rovnováhu medzi hormónmi tukového tkaniva a cytokínmi (adipokínmi), čo vedie k inzulínovej rezistencii a dyslipidémii [23,24]. U pacientov s metabolickým syndrómom je taktiež zvýšená intracelulárna hladina adenozínu, prekurzoru kyseliny močovej, a dochádza k zvýšeniu koncentrácie AMP (adenozínmonofosfátu) v dôsledku zvýšenej syntézy acyl-koenzýmu A mastných kyselín v periférnych tkanivách [25].

Už sme spomenuli, že k hyperurikémii môže prispievať aj zvýšený príjem fruktózy. Na molekulárnej úrovni ATP (adenozíntrifosfát) je donor fosfátu v priebehu fosforylácie fruktózy enzýmom fruktokináza, ktorá prebieha v hepatocyte. Z ATP vzniká ADP (adenozíndifosfát), ktorý sa ďalej metabolizuje na rozličné substráty purínov (schéma 3) [26]. Toto rýchle vyčerpanie fosfátov stimuluje enzým AMP-deaminázu. Kombinácia zvýšeného príjmu fruktózy per os a zvýšenie aktivity enzýmu AMP-deaminázy vedie k nadprodukci kyseliny močovej u pacientov s DM a metabolickým syndrómom [27]. A vysoké hladiny kyseliny močovej vedú k poklesu aktivity NO v endoteliálnych bunkách.

Manažment hyperurikémie v diabetologickej praxi

Nie je oficiálna, univerzálne akceptovaná, definícia hyperurikémie. Vo vzťahu k depozícii urátových kryštálov sa používa tzv. fyzio-chemická definícia, ktorá je založená na rozpustnosti urátov v telesných tekutinách (koncentrácia, nad ktorou je už supersaturácia séra) [28–30]. Táto definícia korešponduje s hodnotou 7 mg/dl (416 μmol/l) meranej automatizovanou enzymatickou (urikáza) metódou v klinickej laboratórnej medicíne, čo je asi o 1 mg/dl (60 μmol/l) nižšie než hodnoty získané kolorimetrickou metódou. Vo všeobecnosti sa v diabetológii a metabológii používa hladina kyseliny močovej > 8 mg/dl (480 μmol/l), ako hodnota pre iniciáciu zhodnotenia rizika pacienta, odporučenia režimových a diétnych opatrení alebo farmakoterapie asymptomatickej hyperurikémie.

Hyperurikémiu je potrebné odlišovať od dny. Len malá časť osôb s hyperurikémiou dostane dnu, avšak všetci pacienti s dnou majú v niektorom štádiu svojho ochorenia hyperurikémiu.

Pri interpretácii získanej hodnoty u pacienta s DM treba myslieť ale aj na iné príčiny zvýšenej hladiny kyseliny močovej. Ako uvádza tab, je ich celá rada a mnohé sa u pacienta s metabolickým syndróm a DM2T môžu kombinovať a vzájomne potencovať.

U diabetikov môžu byť na druhej strane hladiny kyseliny močovej aj v norme. Jednou z príčin je glykozúria, ktorá inhibuje absorpciu kyseliny močovej v proximálnom tubule [31].

Vyšetrovanie hladín kyseliny močovej je dôležité najmä z hľadiska vyhodnotenia kardiovaskulárneho rizika diabetika. Bolo dokázané, že zvýšené hladiny kyseliny močovej sú asociované so zvýšením kardiovaskulárnej mortality u DM2T (hazard ratio 1,25; 95% CI 1,16–1,34; p < 0,001), a to nezávisle od iných potencionálnych rizikových faktorov, vrátane renálnych parametrov [32]. Prospektívna štúdia na 1 041 pacientoch preukázala, že hyperurikémia je nezávislý prediktor zlej prognózy ischemickej cievnej mozgovej príhody (OR 2,061; 95% CI 1,042–4,077; p < 0,05) [33.]

Základom liečby sú u každého pacienta nefarmakologická opatrenia. Najmä pri nadváhe a obezite je vhodná redukcia telesnej hmotnosti [7]. Je nutné obmedziť konzum alkoholických nápojov, najmä piva a destilátov [34]. V manažmente treba dodržiavať nízkopurínovú diétu – obmedziť tzv. červené mäso (hovädzie, bravčové, teľacie, jahňacie, divina), ktoré je najbohatším zdrojom purínov. Maximálnym obsahom purínov sa vyznačujú aj vnútornosti (pečeň, obličky, srdce a mozog). Preferujeme tzv. biele mäsá (hydina), ktoré obsahujú v porovnaní s červenými mäsami menej purínov. Obsah purínov v morských i sladkovodných rybách je porovnateľný s obsahom purínov v červenom mäse. Podľa dostupných údajov obsahujú ryby údené a konzervované viac purínov ako ryby čerstvé. Rastlinné puríny pôsobia na ľudský organizmus inak ako živočíšne. Konzumácia zeleniny a strukovín hyperurikémiu nespôsobujú. Treba sa vyhýbať liekom zvyšujúcim hodnotu kyseliny močovej (napr. tiazidové diuretiká).

Liekom voľby v liečbe hyperurikémie sú inhibítory xantinoxidázy. Mechanizmus ich pôsobenia spočíva v redukcii endogénnej produkcie kyseliny močovej inhibíciou premeny hypoxantínu na xantín a xantínu na kyselinu močovú [35]. Sú práce, ktoré preukázali, že pacienti liečení alopurinolom dosiahli len v 50 % cieľové hodnoty kyseliny močovej (< 6 mg/dl, < 360 μmol/l) odporučené platnými guidelinnes [36]. Vyššie dávky alopurinolu (300 mg/deň) boli asociované s lepšou kontrolou hladín kyseliny močovej a nižším rizikom kardiovaskulárnych príhod (HR 0,69; 95% CI 0,50–0,94) a mortality (HR 0,75; 95% CI 0,59–0,94) [37]. Singh A et al dokázali, že alopurinol má protektívny vplyv (HR 0,67; 95% CI 0,53–0,84) na vznik akútnej kardiovaskulárnej príhody u pacientov s dnou ale aj s DM. Avšak presný mechanizmus jeho pôsobenia na zníženie KV-príhod nie je známy [38].

V roku 2013 bola publikovaná analýza šesťmesačnej randomizovanej, kontrolovanej štúdie, ktorá porovnávala liečbu febuxostatom a alopurinolom u pacientov s dnou s alebo bez DM [39,40]. Pacienti s dnou a DM boli starší, častejšie to boli ženy a mali dlhšie trvanie choroby. V tejto skupine bol vyšší výskyt KV-ochorení, chronického ochorenia obličiek, dyslipidémie a obezity. Febuxostat bol v porovnaní s alopurinolom účinnejší v dosiahnutí cieľovej urikémie ≤ 360 μmol/l nezávisle na funkcii obličiek. Analýza dát zo štúdie EXCEL (Febuxostat Comparative Extension Long-Term Study) [41], ktorá sledovala dlhodobú účinnosť a bezpečnosť liečby febuxostatom alebo alopurinolom u 1 086 pacientov z dvoch veľkých klinických štúdií (APEX – Allopurinol‐ and Placebo‐Controlled, Efficacy Study of Febuxostat, FACT – The Febuxostat versus Allopurinol Controlled Trial) [42,43] preukázala pozitívny vplyv liečby febuxostatom na ochranu funkcie obličiek. Každé dlhodobé zníženie sérovej hladiny kyseliny močovej o 60 μmol/l u pacientov s dnou bolo spojené s udržaním glomerulárnej filtrácie vyššie o 1,15 ml/min. U diabetikov s mierne (GFR 50–80 ml/min^-1) až stredne zníženou funkciou obličiek (GF 30–50 ml/min^-1) nemusí byť denná dávka febuxostatu redukovaná, zatiaľ čo denná dávka alopurinolu by mala byť znížená.

Z dostupných antidiabetických liekov sa efekt na zníženie hladiny kyseliny močovej diskutuje u najnovšej skupiny – inhibítorov SGLT2. Inhibítory SGLT2 zvyšujú vylučovanie kyseliny močovej tým, že znižujú jej reabsorpciu v dôsledku ich vplyvu na izoformu 2 GLUT9, ktoré sa nachádzajú v zbernom kanáliku tubulov [44,45]. Tento efekt potvrdili viaceré práce ako preukázala analýza 62 štúdií s > 34 tisícmi pacientov [46]. Efekt na redukciu kyseliny močovej bol potvrdený pre emfagliflozín, dapagliflozín a kanagliflozín [47–49]. Práve preto sa použitie inhibítorov SGLT2 javí ako benefitné u pacientov s DM2T a metabolickým syndróm s cieľom ovplyvnenia ich kardiometabolického rizika.

Záver

Vzájomný vzťah hyperurikémie a DM2T sa dá zhrnúť nasledovne. Je dokázané, že existuje vzťah medzi hyperurikémiou, DM2T, metabolickým syndrómom a kardiovaskulárnou morbiditou a mortalitou. Hyperurikémia predikuje už vývoj DM2T a metabolického syndrómu. Zvýšené sérové hladiny kyseliny močovej sa dajú dokázať už vo včasných štádiách poruchy glukózového metabolizmu. Hyperurikémia je u diabetikov spojená s rozvojom mikro- a makrovaskulárnych komplikácií [50].

Inhibítory enzýmu xantínoxidázy alopurinol a najmä febuxostat sú vhodnými liekmi určenými k liečbe symptomatickej hyperurikémie u pacientov s i bez komorbidít, vrátane DM. Z ostatných antidiabetík inhibítory SGLT2 majú dokázaný efekt na zníženie sérovej hladiny kyseliny močovej.

doc. MUDr. Peter Jackuliak, PhD., MPH

 peter.jackuliak@fmed.uniba.sk

www.unb.sk

Doručené do redakcie 13. 1. 2019

Prijaté po recenzii 20. 2. 2019