Alergie na betalaktamová antibiotika v dětském věku

Souhrn

Alergie na betalaktamová antibiotika je častým anamnestickým údajem. Obvykle bývá stanovena na základě klinických projevů reakce. Vyšetření pomocí kožních testů, laboratorních vyšetření a v indikovaných případech provokačního testu pomůže stanovit přesnou diagnózu lékové hypersenzitivity.

V letech 2008–2014 jsme vyšetřili 173 pacientů pro podezření z alergie na betalaktamová antibiotika. Z nich pouze u 16 (10 %) byla potvrzena. Tři (19 %) prodělali anafylaxi, 5 (31 %) časnou kožní reakci, 8 (50 %) pozdní reakci. Diagnóza byla stanovena 2krát na základě laboratorních vyšetření (13 %), 6krát kožními testy (37 %), 8krát provokačním testem (50 %). Po dokončení alergologického vyšetření bylo v 90 % uvolněno suspektní antibiotikum k dalšímu užívání. Provokační test je nedílnou a bezpečnou součástí vyšetření.

Klíčová slova:
penicilin, betalaktamová antibiotika, alergie na antibiotika, provokační test

Úvod

Betalaktamová antibiotika patří v pediatrii k nejčastěji předepisovaným antibiotikům. V řadě případů je pacienty nebo jejich rodiči uváděn údaj o alergii na antibiotika. Diagnóza je často stanovena pouze na základě klinických, nejčastěji kožních příznaků a bez dalšího vyšetření. Nezřídka jsou tak za alergii označeny i kožní projevy samotné infekce, včetně onemocnění, která jsou exantémem přirozeně provázena (pátá a šestá nemoc, CMV a EBV infekce).

Širším pojmem je výraz hypersenzitivní reakce. Ten zahrnuje všechny reakce napodobující alergii bez ohledu na jejich mechanismus. Imunologicky podmíněné hypersenzitivní reakce se označují jako alergie [1]. Oba pojmy se v řadě případů zaměňují.

Z klinického hlediska se reakce dělí na časné, vznikající do 1 hodiny po podání léku, a pozdní, které vznikají později než za 1 hodinu po poslední podané dávce léku. Časné reakce jsou zprostředkovány IgE protilátkami. Zahrnují spektrum klinických projevů od lehké urtikarie po plně rozvinutou anafylaxi. Ačkoli se v převážné většině případů rozvinou do 1 hodiny po podání léků, mohou se objevit i s delším časovým odstupem (až 6 hodin). Pozdní reakce jsou nejčastěji kožní, charakteru makulózních nebo makulopapulózních exantémů a pozdně vzniklé urtikarie. Jsou způsobeny senzibilizovanými T lymfocyty. Zahrnují i klinicky závažné a naštěstí vzácnější jednotky – Stevensův-Johnsonův syndrom, toxickou epidermální nekrolýzu, akutní generalizovanou pustulózu a orgánová postižení. SSLR (serum sickness like response – reakce napodobující sérovou nemoc) a vaskulitické projevy jsou způsobeny depozity imunokomplexů.

Vyšetření, kterým lze odlišit skutečné hypersenzitivní reakce vázané na konkrétní antibiotikum nebo skupinu antibiotik od ostatních, je časově i ekonomicky náročné a potenciálně rizikové. Kromě pečlivě odebrané anamnézy a rozboru klinických projevů reakce zahrnuje provedení kožních testů, laboratorních vyšetření a v indikovaných případech i provedení expozičního (provokačního) testu [1–4].

Prezentujeme retrospektivní hodnocení souboru pacientů vyšetřených v období od října 2008 do února 2014. Dále je diskutována možnost nalezení bezpečné alternativní terapie u pacientů s prokázanou hypersenzitivitou.

Popis souboru

V období od října 2008 do února 2014 jsme vyšetřili 173 pacientů pro podezření z alergie na betalaktamová antibiotika. Zastoupení obou pohlaví bylo rovnoměrné, mírně převažovali chlapci 97 (56 %), dívek bylo 76 (44 %). Vyšetřeni byli pacienti od kojeneckého věku, nejmladšímu bylo 6 měsíců, do nedovršených 19 let (medián 5 let). Za 1–6 měsíců po reakci bylo vyšetřeno 25 % (n = 43), v odstupu 7–12 měsíců 17 % (n = 30), déle než za 1 rok po reakci 58 % (n = 100). Suspektním antibiotikem byl nejčastěji penicilin v 47 % (n = 81), následován amoxicilin//klavulanátem v 38 % (n = 64), nechráněným amoxicilinem v 10 % (n = 17) a cefalosporiny v 5 % (n = 9).

Časnou reakci anamnesticky uvádělo 11 % (n = 19) pacientů, pozdní reakce převažovaly v 86 % (n = 149), v 3 % (n = 5) byla anamnéza nejasná. Nejčastěji byly popisovány izolovaně kožní příznaky – 94 % (n = 163), v 2 % anafylaxe (n = 4), v 2 % SSLR (n = 3), v 2 % nespecifické příznaky (n = 3).V 80 % (n = 139) případů nebyla hypersenzitivita prokázána a antibiotikum bylo uvolněno k dalšímu používání. Reakci lékové hypersenzitivity/alergii jsme prokázali u necelých 10 % (n = 16) pacientů (podrobně v tab. 1). Necelých 11 % (n = 18) pacientů vyšetření nedokončilo.

Metody

Kožní testy

Byly prováděny kožní prick testy, intradermální testy a epikutánní testy. Prick testy a intradermální testy byly provedeny ve všech případech ředěným antibiotikem určeným k parenterální aplikaci [5, 6] (tab. 2). Od r. 2012 byly k vyšetření používány i testy firmy Diater obsahující PPL (penicyloyl-poly-L-lysine, hlavní penicilinová determinanta), MD (minor determinant mixture, směs vedlejších determinant) a amoxicilin. K provádění epikutánních testů byly použity testy firmy Chemotechnique Diagnostics. Kožní prick testy byly odečítány za 15 min, intradermální testy za 20 min. Pozdní odečet intradermálních testů byl prováděn za 24 a 48 hod. Epikutánní testy byly odečítány za 48 a 72 hod. Za pozitivní reakci v kožních prick a intradermálních testech jsme označili pupen o průměru větším než 3 mm provázený okolním erytémem. Epikutánní testy byly hodnoceny podle přítomnosti erytému s infiltrací, papul a vezikul skórovacím systémem jako negativní, +, ++ nebo +++.

Laboratorní vyšetření

Vyšetření specifických IgE proti penicilinu V a G, ampicilinu a amoxicilinu bylo prováděno na přístroji Siemens Immulite 2000. Vyšetření specifického IgE proti cefalosporinu v externí laboratoři na přístroji Imuno CAP Phadia. Za negativní byly považovány hodnoty nižší než 0,35 U/ml. Vyšetření byla indikována individuálně podle antibiotika, na které byla popisována reakce. Pacientům uvádějícím reakci po penicilinu byly vyšetřeny IgE proti penicilinu G a V. Pacientům uvádějícím reakci po aminopenicilinech navíc i IgE proti ampicilinu a amoxicilinu. Pacientům uvádějícím příznaky časné, suspektně IgE mediované reakce byl v nejasných případech vyšetřen i test aktivace bazofilů.

Expoziční/provokační test

Tento test byl indikován v případě, že předchozí vyšetření nevedla k pozitivnímu nálezu, tj. k průkazu reaktivity/alergie na suspektní antibiotikum nebo celou betalaktamovou řadu. Žádný z pacientů nebyl označen za nealergického/nereagujícího na suspektní antibiotikum bez negativního výsledku provokačního testu. Provedení provokačního testu se lišilo podle charakteru původní reakce. Pokud byla popisována nezávažná izolovaně kožní reakce pozdního typu, byla podána naráz terapeutická dávka antibiotika. Pacient byl 2–3 hodiny sledován a následně probíhal test v domácím prostředí po dobu 3 – 7 – 10 dnů (podle popisu rozvoje původní reakce). V případě nejasné anamnézy byla podána v odstupu 45–60 minut ¼, ½ a následně celá terapeutická dávka za pečlivého sledování pacienta. V případě anamnestických údajů svědčících pro možný IgE mechanismus reakce byla provokace prováděna za hospitalizace, při zajištěném žilním vstupu a za pečlivého sledování pacienta a monitorace vitálních funkcí. Byly podávány postupně se zvyšující dávky antibiotika do dosažení kumulativní terapeutické jednotlivé dávky. Preferováno bylo perorální podání testovaného antibiotika.

Bylo provedeno 151 provokačních testů. Pouze v 1 případě jsme prováděli provokaci intravenózní aplikací antibiotika (suspektní antibiotikum ceftriaxon aplikované pro neuroboreliózu, reakce izolovaně kožní, pozdní, charakteru makulózního exantému). Výsledek testu byl negativní. Pozitivní výsledek provokačního testu jsme zaznamenali v 8 případech. Šlo o lehké reakce izolovaně kožní (shodné s původně popisovanou reakcí). Reakce odezněly spontánně nebo po podání antihistaminika. Ani v jednom případě nevedla reakce k hospitalizaci. Ani v jednom případě nebyla nutná aplikace kortikoidů nebo adrenalinu.

Výsledky

Ze souboru 173 pacientů vyšetření ukončilo 155 dětí (90 %).Z nich 90 % (n = 139) ukončilo vyšetření s negativním závěrem, tj. podezření na reakci lékové hypersenzitivity u nich nebylo potvrzeno. Suspektní antibiotikum potom bylo uvolněno k dalšímu používání. Pouze v jednom případě (0,6 %) došlo při opakování léčby penicilinem k reakci. Pacient byl vyšetřen pro izolovaně kožní lehkou reakci pozdního typu po léčbě Ospenem. K reakci došlo 9. den léčby. Odstup od reakce byl 2 roky. Vyšetření kožními testy i vyšetření specifických IgE bylo negativní. Během provokačního testu v trvání jednoho týdne byl pacient bez reakce. Při opakované kůře penicilinem došlo opět 9. den k výsevu exantému stejného charakteru.

S pozitivním závěrem, tj. prokázanou lékovou hypersenzitivitou, ukončilo vyšetření 10 % pacientů (n = 16). Popisovanou časnou reakci jsme prokázali v 7 případech (44 %). Anafylaxe byla popisována ve 3 případech (19 %; pacienti č. 7, 9 a 13), časně vzniklá izolovaně kožní reakce ve 4 případech (25 %; pacienti č. 3, 4, 5 a 16). V jednom případě (pacient č. 8) byla popisována pozdně vzniklá urtikarie 2. den léčby za 3 hodiny po podání penicilinu. Pacient reagoval časně v intradermálním testu (odečet za 20 min). Pro tuto diskrepanci v popisu reakce a nálezu v kožním testu byl doplněn provokační test, při kterém došlo k rozvoji urtikarie za 2 hodiny po zahájení testu. Pozdní reakci jsme potvrdili v 8 případech (50 %). U 7 pa-cientů (44 %) odpovídal výsledek popisu reakce (pacienti č. 1, 2, 6, 11, 12, 14 a 15), v 1 případě byla anamnéza původní reakce nejasná (pacient č. 10). V 8 případech (50 %) bylo vyšetření uzavřeno na základě pozitivního provokačního testu. V 6 případech (37 %) na základě výsledku kožních testů. Na základě nálezu laboratorních vyšetření byly uzavřeny 2 případy (13 %).

Diskuse

V prezentovaném souboru pacientů vyšetřených v předchozích pěti letech jsme anamnesticky uváděnou hypersenzitivitu na betalaktamová antibiotika prokázali v 10 % případů. Nález je ve shodě s pozorováním zahraničních autorů, kteří potvrdili podezření z hypersenzitivity na betalaktamy v 7–10 % [7, 8, 9]. Jde o závažný údaj, protože pacienti uvádějící alergii na penicilin nebo jiné betalaktamy jsou léčeni alternativní antibiotickou terapií, která je méně účinná, zatížena větším množstvím nežádoucích účinků (penicilin vs. širokospektrá alternativní antibiotika), vede k nárůstu bakteriální rezistence a v neposlední řadě prodražuje léčbu o 30–40 % [10, 11, 12]. Přestože v obecné rovině je údaj o nadhodnocení alergie na penicilinová antibiotika přijímán, u konkrétního pacienta anamnéza alergie limituje rozhodnutí, jaké antibiotikum použít. Aplikací prezentovaného vyšetřovacího schématu lze odlišit pacienty se skutečnou lékovou hypersenzitivitou, a tak v řadě případů umožnit další používání penicilinových antibiotik [13]. Podstatné je jeho využití v jednotlivých navazujících krocích – anamnéza, kožní testy a laboratorní vyšetření, a pokud je třeba, provedení provokačního testu. Potom je i kontrolovaný provokační test (při respektování charakteru a závažnosti původní reakce, dodržení indikací a kontraindikací provokačního testu – tab. 3) bezpečnou součástí vyšetření [1, 14]. Nezastupitelnou úlohu má především při vyšetření pozdních reakcí a při ověření tolerance antibiotika. Toho lze využít při vyšetření zkřížené reaktivity, hledání bezpečné náhradní medikace.

Značná část pacientů s ověřenou pozdní reakcí způsobenou aminopeniciliny toleruje léčbu některými cefalosporiny nebo penicilinem [15]. To se nám podařilo prokázat ve dvou případech. V jednom případě pacient, který nereagoval v provokačním testu, rozvinul lehkou kožní reakci při následné léčbě penicilinem. V našem případě to bylo pravděpodobně způsobeno příliš krátce trvající expozicí antibiotiku. Přesto ani negativní expozice neznamená úplnou jistotu, že nedojde k reakci. Negativní prediktivní hodnota provokačního testu byla stanovena na 94,1 %. Důležité je, že ani v jednom případě nedošlo po negativním provokačním testu k závažné reakci [16]. Vyšetření by nemělo být zbytečně odkládáno. Lze ho provést nejdříve za 2–4 týdny po odeznění reakce, nejlépe do šesti měsíců po prodělané reakci. Vyšetření kožními testy provedené v této době přináší nejlepší výsledky. Kožní reaktivita je ideální v odstupu 3 týdnů – 3 měsíců po reakci a dále postupně klesá [17]. V uvedeném časovém odstupu se nám bohužel podařilo vyšetřit jen menší část pacientů. Velmi omezenou výpovědní hodnotu mají laboratorní vyšetření. Jsou zatížena nízkou senzitivitou (pro specifické IgE 38–54 %, pro test aktivace bazofilů 50 %). Žádné z nich proto nemůže reakci lékové hypersenzitivity vyloučit. Naopak specificita je velmi dobrá (specifické IgE 87 – 95 – 100 %, test aktivace bazofilů 93 %), proto při odpovídající anamnéze a pozitivním nálezu laboratorních vyšetření lze diagnózu uzavřít a skutečnou alergii prokázat [1, 4].

V našem souboru byla diagnóza časné reakce stanovena na základě laboratorního vyšetření pouze ve dvou případech (pozitivita testu aktivace bazofilů u pacientů č. 3 a 5), v jednom případě byl dodatečně zjištěn nález pozitivity specifického IgE proti cefalosporinu u pacienta, který prodělal 2krát anafylaxi po penicilinu a 1krát po cefuroximu. Test aktivace bazofilů byl negativní. Došlo ke konverzi intradermálního testu z negativity do pozitivity. Zde byla kontraindikována celá skupina betalaktamových antibiotik.

Závěr

Anamnestický údaj o alergii na penicilin a ostatní betalaktamová antibiotika se v prezentovaném souboru pacientů ukázal být desetkrát nadsazený. Vyšetření pomocí pečlivé anamnézy, určení typu reakce podle klinických projevů, provedení kožních testů, laboratorních vyšetření a provokačního testu vede k zpřesnění diagnózy, odliší reakce lékové hypersenzitivity od ostatních. Provokační test má nezastupitelnou úlohu při stanovení správné diagnózy a je bezpečný. Stanovení diagnózy pouze na základě anamnestických údajů a klinických projevů reakce je chybou a vede k vysokému počtu falešně pozitivních diagnóz lékové hypersenzitivity a zbytečnému vyloučení penicilinu nebo celé skupiny betalaktamových antibiotik z léčebného portfolia. Rizikem pro pacienta je jednak to, že může uniknout pravá příčina i závažné reakce, jednak je dále léčen alternativními antibiotiky, která jsou méně účinná, zatížena větším množstvím nežádoucích účinků, vedou k nárůstu bakteriální rezistence a jsou ekonomicky nevýhodná.

Potvrdit nebo vyloučit podezření z hypersenzitivity na penicilin/betalaktamová antibiotika je výrazem odpovědnosti nejen k pacientovi, ale i kolegům, kteří budou pacienta léčit v budoucnu a byli by falešnou diagnózou limitováni při rozhodování o léčbě.

Došlo: 27. 5. 2014

Přijato: 7. 11. 2014

MUDr. Jaromír Paukert

Ambulance alergologie a klinické imunologie

Dětské oddělení

Oblastní nemocnice Kolín a.s.

Žižkova 146

280 00 Kolín

e-mail: jar.paukert@gmail.com