′ PATOLOGIE GIT

… terapie inhibitory imunitních check-pointů může způsobovat patologické změny žaludeční sliznice

V posledních letech pronikají do terapie pokročilých maligních nádorů stále výrazněji léky, které zesilují imunitní odpověď proti nádorovým buňkám. Činí tak inhibicí negativní regulace aktivace cytotoxických T-lymfocytů v tzv. imunitních check-pointech (kontrolních bodech). Aktuálně jsou v klinické onkologické praxi užívány monoklonální protilátky proti antigenu 4 cytotoxických lymfocytů CTLA-4 (ipilimumab), receptoru programované buněčné smrti PD-1 (nivolumab a pembrolizumab) a jeho ligandu PD-L1 (atezolizumab). „Odbrždění“ imunitní reakce způsobené těmito protilátkami samozřejmě může vést nejen ke kýžené destrukci nádorových buněk, ale i ke ztrátě imunitní tolerance vlastních tkání a tím pádem k jejich poškození.

V citované studii byly analyzovány morfologické změny žaludeční sliznice u 12 pacientů léčených ipilimumabem, nivolumabem nebo pembrolizumabem pro maligní melanom (n=6), hepatocelulární karcinom (n=1), karcinom prsu (n=1), kolorektální karcinom (n=1), sklerozující epiteloidní fibrosarkom (n=1), Hodgkinův lymfom (n=1) a karcinom ledviny (n=1). Indikací pro endoskopické vyšetření a biopsii byla nauzea a zvracení (n=5), průjem (n=2), bolesti břicha (n=2), hemateméza (n=1) a abnormální nález na CT břicha (n=1).

V 8 případech histologický nález v endoskopické biopsii žaludeční sliznice odpovídal chronické aktivní gastritidě s intraepiteliální lymfocytózou (19-55 lymfocytů / 100 epitelových buněk) a signifikantním apoptotickým zánikem epitelií. V žádném z těchto případů nebyl prokázán Helicobacter pylori, hyperplázie neuroendokrinních ECL buněk ani intestinální metaplázie. Ve 4 případech byla zastižena fokálně akcentovaná gastritida (angl. „focally enhanced gastritis“ nebo „focal enhancing gastritis“, FEG) představovaná fokálními agregáty lymfocytů, neutrofilů a histiocytů v kontaktu se žaludečními žlázkami. Bezpochyby nejde o zanedbatelnou komplikaci, o čemž svědčí fakt, že u 10 pacientů k ústupu klinických projevů vedlo až vysazení imunoterapie a nasazení kortikosteroidů, ve 2 případech dokonce musela být použita inhibice TNF-α monoklonální protilátkou infliximabem.

Z hlediska patologa je limitujícím faktorem určení příčiny uvedených dvou morfologických obrazů jejich nízká specificita. Obraz chronické gastritidy s intraepiteliální lymfocytózou může být asociován s mnoha stavy, např. helikobakterovou gastritidou, infekcí EBV, celiakií, Crohnovou chorobou, autoimunitními onemocněními nebo užíváním různých léků. Doprovodná signifikantní apoptotická aktivita sice již blíže poukazuje na možnost asociace s protinádorovou imunoterapií, ale o specifický znak se pochopitelně nejedná. Obraz fokálně akcentované gastritidy se také vyskytuje v asociaci s řadou dalších stavů, nejčastěji (zejména u dětí) při IBD (včetně ulcerózní kolitidy), při léčené helikobakterové gastritidě nebo po transplantaci kostní dřeně. Je tedy zřejmé, že bez dostatečných klinických informací (a případně výsledků dalších vyšetření) nemůže patolog stanovit validní diagnózu.