Kongresy, konference, kurzy

ACNP 2007

(USA, Florida, Boca Raton, 9. – 12. prosince 2007)

Ve státě Florida, v Boca Raton, se konalo 46. každoroční setkání ACNP (American College of Neuropsychopharmacology). Jako předchozí rok i tentokrát se zúčastnilo několik českých psychiatrů. Program byl vynikající, byly prezentovány nejnovější poznatky z oblasti neurověd. Uvedený krátký přehled je do určité míry zjednodušujícím pohledem klinicky orientovaného psychiatra.

SYMPOZIUM: NOVÉ DŮKAZY O ÚLOZE METABOTROPNÍCH GLUTAMÁTERGNÍCH RECEPTORŮ V ETIOLOGII, PATOFYZIOLOGII A LÉČBĚ SCHIZOFRENIE

Weinberger D.: Genetické spojení GRM3 se schizofrenií

Metabotropní glutamátové receptory (mGluR) představují podskupinu glutamátových receptorů spřažených s G-proteinem, které regulují glutamátergní neurotransmisi. Gen pro mGluR typu 3 je slibným kandidátním genem pro náchylnost ke schizofrenii. Byl zjištěn genetický polymorfismus GRM3, spojený v několika studiích se schizofrenií, bipolární poruchou a paměťovými funkcemi. Riziková alela byla dále spojena se snížením NAA (n-acetyl aspartátu, markeru životaschopnosti neuronů) v dorzolaterálním prefrontálním kortexu. Dále autor se svými spolupracovníky studoval spojení s genetickým polymorfismem COMT ( katechol-orto-metyl-transferázy, indikátor funkce frontálního laloku) a BDNF („brain derived neurotrophic factor“).

Moghaddam: Antipsychotika a mGlu2/3 agonisté normalizují vliv NMDA hypofunkce na kortikální neurony

Hypofunkce NMDA (N-methyl-D-aspartát) podtypu glutamátových receptorů může vést k některým schizofrenním příznakům, včetně narušení pracovní pamětí, které jsou závislé na funkční integritě prefrontálního kortexu. Autoři zjistili, že hypofunkce NMDA receptorů selektivně inhibuje kortikální GABA interneurony a tak snižuje jejich inhibiční vliv na kortikální pyramidové buňky. Dochází k tonické desinhibici pyramidových buněk a snížené schopnosti reagovat na významné podněty. V preklinických studiích autoři zjistili, že antipsychotika a agonisté mGlu2/3 receptorů redukují vliv NMDA hypofunkce na aktivitu kortikálních pyramidových neuronů, což je v souhlase s terapeutickým účinkem D2 (dopaminové receptory typu D2) antagonistů a mGlu2/3 agonistů u schizofrenie.

Krystal J. H.: Vztah kognitivního narušení a kortikální desinhibice: léčba schizofrenie agonisty mGluR

Autor shrnuje podklady pro hypotézu, že kortikalní glutamátergní hyperaktivita je podkladem kognitivní poruchy. Snížení kortikální hyperaktivity může vést ke zlepšení kognitivní dysfunkce. Tento názor podporuje účinnost látek, které snižují uvolňování glutamátu (lamotrigin, atomista mGluR LY354740).

Braier A.: Metabotropní glutamátové receptory (mGluR) jako možnost nové léčby schizofrenie – nové důkazy z preklinických a klinických studií.

Bylo zjištěno, že agonisté mGluR zvrátí fencyklidinem navozenou psychózu a zmírní ketaminem navozené zhoršení pracovní paměti. LY404039 je vysoce selektivní agonista mGlu2 a mGlu3 receptorů. Protože jeho biologická dostupnost u lidí byla nízká, byl použit pro-lék s pracovním názvem LY2140023. Byla provedena 4týdenní dvojitě slepá studie u nemocných se schizofrenií. Pacienti (N=196) byli randomizováni na léčbu LY2140023, placebem nebo olanzapinem v poměru 3:2:1. LY2140023 a olanzapin signifikantně lépe než placebo ovlivnily jádrové příznaky, celkové skóre PANSS, pozitivní a negativní subškály a závažnost onemocnění. Byl pozorován rychlý nástup účinku. Nebyl zjištěn signifikantní rozdíl mezi efektem LY2140023 a olanzapinem. Placebo a LY2140023 nevedly na rozdíl od olanzapinu k přírůstku hmotnosti. LY2140023 také nevedl ke zvýšení prolaktinu nebo zhoršení extrapyramidové symptomatologie.

SYMPOZIUM: PUBERTA, POHLAVÍ, MOZEK A CHOVÁNÍ

Puberta je charakterizována 1. progresivním zvyšováním gonadálních a adrenalních steroidů doprovázejících tělesné změny, 2. výkyvy nálady a zvýšenou odpovědí na stres, 3. rozvojem pohlavních rozdílů v odpovědi na stres.

Goldstein J. M.: Fetální původ sexuální diferenciace u psychických poruch začínajících v post-pubertálním období

Původ pohlavních rozdílů u řady psychických poruch (jako je např. schizofrenie a deprese) začíná během primárního období pohlavní diferenciace mozku, tj. v období střední až pozdní gestace. V prezentované práci bylo sledováno 17 000 dětí, které se narodily ženám v období 1959-1966 v New England. Byly sbírány údaje o graviditě, porodu a placentární patologii. Bylo identifikováno 113 psychotiků a 272 nemocných s velkou depresí, kteří byli vyšetřeni klinicky a neuropsychologicky, podobně bylo vyšetřeno 1037 kontrolních osob. U části bylo provedeno strukturální a funkční MRI. Strukturální zobrazování ukázalo poruchu pohlavního dimorfizmu v mozkových oblastech spojených se sledovanými psychickými poruchami, což ukazuje na hormonální poruchu během fetálního vývoje.

Smith S. S.: Účinku neurosteroidů na GABA A receptory

Sheryl Smithová přednesla data z preklinických studií, která ukazují, že stresem navozená sekrece neurosteroidu allopregnanolonu (THP) má rozdílný vliv na chování dle pohlaví a sexuálního vývoje (navození úzkosti u samiček v pubertě a anxiolýza u dospělých). THP je jedním z hormonů, uvolňovaných v odpovědi na stres. Zvyšuje inhibiční aktivitu GABA A receptorů, což je spojeno s redukcí úzkosti. Anxiogenní efekt u pubertálních samiček je spojen se zvýšenou expresí alfa 4 beta gama GABA A receptorové podjednotky v počátku puberty.

Bale T. L.: Pohlaví jako predispoziční faktor pro senzitivitu ke stresu a afektivním poruchám

Depresivní porucha je jedna z nejčastějších psychických poruch, postihující ženy 2krát častěji než muže. Zvýšená citlivost na stres u žen je považována za klíčový faktor v jejich vyšší náchylnosti k afektivním poruchám. Akutní rekace na stres je důležitá pro udržení homeostázy a přežití; chronický stres a maladaptivní odpověď na stres mohou vést k rozvoji psychické poruchy. V preklinické studii autoři sledovali odpověď na stres u samiček léčených testosteronem v různých obdobích. Podávání testosteronu během puberty snížilo pohlavní rozdíly v použitém testu, na rozdíl od podání testosteronu neonatálně. Tyto výsledky ukazují, jak specifická rekce na stres je ovlivněna expozicí hormonům v pubertě. Zásadní roli hraje ve zprostředkování odpovědi na stres je CRF (corticotropin-releasing factor). CRF má vliv na imunitní a serotoninový systém, které jsou důležité pro rozvoj afektivních poruch.

Frazier J. A.: Psychózy s časným začátkem: vliv puberty a pohlaví na objem subkortikální šedé mozkové hmoty

Adolescence je kritickým vývojovým obdobím pro rozvoj afektivních a psychotických příznaků. Autor se zabýval vztahem mezi maturací mozku, pohlavím, pubertou a časnou psychózou. 98 mladých jedinců (19 s psychotickou bipolární poruchou, 35 s nepsychotickou bipolární poruchou, 17 se schizofrenií a 27 zdravých kontrol) bylo detailně psychiatricky a tělesně vyšetřeno a podstoupilo neuropsychologické vyšetření a strukturální vyšetření mozku pomocí MRI. Nemocní trpící schizofrenií ve srovnání s kontrolní skupinou vykazovali menší objem thalamu oboustranně. Interakce pohlaví a diagnózy byla pozorována u chlapců postižených schizofrenií, kteří měli nejmenší objem levé amygdy. Při srovnání skupiny s bipolární poruchou a zdravými dobrovolníky měla prepubertální skupina signifikantně větší objem pravého nukleus accumbens, zatímco u  pubertalní skupiny rozdíl nebyl. U dívek s bipolární poruchou byl nalezen signifikantně menší objem hipokampu na rozdíl od chlapců. Nebylo zjištěno spojení mezi strukturálními parametry a dávkou léků vyjádřených chlorpromazinovým ekvivalentem. Z výsledků vyplývá, že interakce pohlaví a puberty hraje roli v anatomii mozku (subkortikální, zvláště limbické oblasti).

SYMPOZIUM: NEUROPLASTICITA – NOVÉ OKNO DO TERAPIE V NEUROPSYCHIATRI

Neuroplasticita je termín, který je široce používán k popisu změn funkce mozku na všech úrovních organizace, od genetické přes buněčnou k behaviorální. Sympozium se zabývá úlohou neuroplasticity v rozvoji a dynamice psychických poruch.

Rapoport J.: Neuroplasticita v dětské psychopatologii

Neinvazivní zobrazovací techniky dovolují longitudinální sledování vývoje mozkových struktur. Autorka prováděla strukturální MRI po dobu 10 roků u zdravých dětí, včetně dvojčat stejného pohlaví a dále u dětí s ADHD („Attention Deficit Hyperactivity Disorder“) a s časným začátkem schizofrenie. Dvojčecí studie ukázaly na vysokou dědičnost objemových parametrů. Psychické poruchy ukazují odlišný vývoj dle diagnózy. Děti trpící ADHD s dobrou prognózou vykazují specifický obraz opožděného vývoje kůry mozkové („shift to the left“) s postupnou úpravou. Psychotické děti vykazují „přehnaný“ normální kortikální vývoj. U zdravých sourozenců dětí se schizofrenií dochází k normalizaci. Jak u schizofrenie tak ADHD prognóza souvisí s plasticitou CNS a na obě tyto nozologické jednotky lze částečně pohlížet jako na poruchu mozkové plasticity.

Luis D. A.: Neuroplasticita v excitačních neokortikálních okruzích u schizofrenie

V dorzolaterálním prefrontálním kortexu byly nalezeny molekulární a morfologické změny (např. nižší denzita dendritických trnů), které mohou odrážet příčinu, důsledky nebo kompenzaci funkční architektury této oblasti mozku.

Duman H.: Rozdílný vliv stresu a antidepresiv na neuroplasticitu

U deprese nacházíme snížení BDNF v séru, post mortem v hipokampu a prefrontálním kortexu, dále snížení denzity glie a snížení velikosti neuronů. Antidepresiva (AD), cvičení (běh) a elektrokonvulzivní léčba snižují redukci objemu hipokampu a zvyšují BDNF a VEGF (vaskulární endotheliální růstový faktor), zvyšují buněčnou proliferaci a neurogenezi, aktivují intracelulární přenos signálu pomocí MAP (mitogen activated protein) kinázy. Stres působí opačně, snižuje proliferaci buněk a expresi neurotrofních faktorů. Expozice stresu vede k depresivnímu chování ve zvířecích modelech. Celulární a behaviorální účinky stresu jsou částečně zprostředkovány prozánětlivými cytokiny (interleukin-1beta). Nové poznatky podporují hypotézu, že stresem navozené narušení neuroplasticity přispívá k rozvoji depresi; AD blokují účinek stresu a zvyšují neuplasticitu.

O’Brien C. P.: Léková závislost jako patologie režírované neuroplasticity

Návykové látky narušují neuronální okruhy. Droga a vše co s ní souvisí, vede k mimovolní aktivaci okruhů odměny a k bažení po látce. Nedávné zobrazovací studie ukázaly rychlou aktivaci okruhů odměny ještě před přijetím látky a přetrvávání naučených změn dlouho poté, co bylo požívání návykové látky přerušeno. Užívání návykových látek může vyústit z kontrolovaného sociálního užívání do kompulzivní relabující poruchy, tj. závislosti. Tento přechod je výsledkem genetické, vývojové a sociální zranitelnosti v kombinaci s farmakologicky navozenou změnou plasticity v mozkových okruzích, která posiluje naučené chování spojené s návykovou látkou.

SYMPOZIUM VĚNOVANÉ VÝVOJI NOVÝCH LÉKŮ: NEUROSTEROIDY JAKO LÉČEBNÉ PROSTŘEDKY (SCHIZOFRENIE, ZÁCHVATOVÉ PORUCHY A TRAUMATA MOZKU)

Neurosteroidy jsou 1. přítomné v mozku člověka a hlodavců ve fyziologicky relevantních koncentrací (nanomoly), 2. jsou neuroaktivní, tj. mění neuronální excitabilitu účinkem na receptory spojené s iontovými kanály (včetně inhibičních GABA-A receptorů a excitačních NMDA receptorů), 3. jsou syntetizovány z cholesterolu de novo, 4. ve zvířecím modelu řada neurosteroidů prokazuje výrazný neuroprotektivní účinek (zvyšuje učení a paměť), 5. ovlivňují myelinizaci a zvyšují neurogenezi. Klinické údaje poukazují na účinnost těchto molekul v léčbě některých poruch.

Marx Ch. E.: Pregnenolon u neurokognitivních a negativních příznaků u schizofrenie

Postmortem se nachází zvýšení pregnenolonu u schizofrenie i bipolární poruchy. Olanzapin a klozapin zvyšují jeho hladiny. Podání pregnenolonu by mohlo hypoteticky zlepšit předpokládanou hypofunkci NMDA receptorů u schizofrenie. Ve dvojitě slepém, 8týdenním, placebem kontrolovaném pokusu, byl pregnenolon přidán k antipsychotikům (AP) II. generace a titrován do dávky 500 mg. 18/ 21 randomizovaných nemocných dokončilo minimálně 4 týdny. U nemocných na pregnenolonu došlo k signifikantnímu snížení skóre SANS ve srovnání s pacienty na placebu a zlepšení kognice. Vedlejší účinky byly minimální. Zvýšení plazmatických koncentrací pregnenolonu pozitivně korelovalo se zlepšením kognice a predikovalo výši kompozitního skóre v aplikovaných testech na hodnocení kognitivního deficitu po 8 týdnech.

Savitz A. J.: Pregnenolon snižuje negativní příznaky u schizofrenie: výsledky dvojitě slepé, placebem kontrolované studie

Autoři dokončili dvojitě slepou studii zabývající se přídatnou léčbou pregnenolonem u pacientů trpících schizofrenií ke stabilní medikaci a otevřenou pokračovací studii. V rámci dvojitě slepé 10týdenní studie byli pac. randomizováni na placebo, nízkou dávku pregnenolonu (100 mg/d), vysokou dávku s pomalou titrací (500 mg/d), a vysokou dávku s rychlou titrací. 24/ 32 léčených dokončilo studii. Došlo k signifikantnímu snížení celkového skóre PANSS při rychlé titraci a u obou skupin s vysokou dávkou k signifikantní redukci negativních příznaků dle PANSS a SANS a zlepšení verbální paměti a pozornosti. Vedlejší účinky se nelišily od placeba. 12 nemocných se rozhodlo otevřeně pokračovat ve studii. 6/12 léčených bralo pregnenolon přinejmenším 2 roky a nemělo žádné významné vedlejší účinky. U všech docházelo postupně ke zlepšování negativních příznaků a funkčních schopností, včetně subjektivních pocitů (zlepšení paměti, soustředivosti). Polovina nastoupila do zaměstnání. Nedošlo ke změně pozitivních příznaků.

Stein D.: Progesteron u traumatického zranění mozku

V současné době není účinná látka pro léčbu akutního traumatu mozku. Řada animálních studií ukazuje, že progesteron a jeho gabaergní metabolit neurosteroid allopregnanolon snižují důsledky poranění mozku, edém a apoptózu a zvyšují kognitivní úzdravu po akutním traumatu mozku. Autor dokončil randomizovanou placebem kontrolovanou studii, ve které intravenózní progesteron snížil 30denní mortalitu po akutním mozkovém traumatu o 50 %. Progesteron, i když je považován primárně za pohlavní hormon, je důležitou látkou ovlivňující řadu funkcí CNS. Ukazuje se, že progesteron může být účinnou, dobře snášenou, nenákladnou a bezpečnou léčbou traumatického poškození mozku a dalších neurologických onemocnění.

Rogawski M. A.: Klinické pokusy se syntetickým neurosteroidem ganaxolonem

Ganaxolon je 3-methylovaný syntetický analog neurosteroidu allopregnanolonu, metabolitu progesteronu. Je mocný pozitivní alosterický modulátor GABA A receptorů. Ve zvířecím modelu působí antikonvulzivně a anxiolyticky, ve vyšších dávkách sedativně. V klinických studiích bylo ganaxolonem léčeno kolem 700 dospělých a dětí s refrakterními záchvaty. Monoterapie ganaxolonem (1875 mg/denně) byla velmi dobře snášena. U řady nemocných bylo pozorováno zlepšení. Ganaxolon bude zkoušen v dalších indikacích, včetně posttraumatické stresové poruchy a neurovývojových syndromů spojených s mentální retardací a autismem.

SYMPOZIUM: PREDIKTORY ÚMRTÍ U DEPRESE PO INFARKTU MYOKARDU - HLEDÁNÍ PŘÍČINY

Miller G.E.: Zánětlivé mechanismy - spojení deprese s kardiovaskulární chorobou

Více než 15% pacientů s koronární chorobou srdeční („coronary heart desease“, CHD) trpí velkou depresí a ještě vyšší procento má subklinické příznaky. Deprese významně snižuje kvalitu života a přispívá k horší prognóze somatického onemocnění. U CHD je přítomnost depresivních příznaků spojena s 2-4násobným zvýšením kardiální morbidity a mortality, nezávisle na ostatních standardních rizikových faktorech. Autor se domnívá, že deprese podporuje mírný, chronický zánět, který naopak urychluje progresi aterosklerózy. Zjistil, že u mladých, tělesně zdravých jedinců je deprese doprovázena mírnou formou systémového zánětu, který se manifestuje zvýšením C-reaktivního proteinu a interleukinu-6. Tento zánět je závažnější u nemocných, kteří mají některé další problémy – např. nadváhu, kouří, špatní spí, což může ve spojení s depresí aktivovat imunitní mechanismy. Do určité míry aktivace imunity u deprese může pramenit ze získané rezistence k protizánětlivým vlastnostem kortizolu. U nemocných, kteří se zotaví z akutního koronárního syndromu, souvisí depresivní příznaky se systémovým zánětem a zvýšenou náchylností k latentní a chronické infekci. Systémové uvolňování prozánětlivých cytokinů vede k “sickness behavior”, tj. k  dysforii, anhedonii a únavě, příznakům podobným depresi. Toto naznačuje možnost zpětného vazebního okruhu spojujícího depresi, zánět a aterosklerózu.

Duman R. S.: VEGF - hlavním mediátor neurogenního a behaviorálního účinku antidepresiv

Chronický a závažný stres vede k celé řadě nežádoucích účinků, včetně kardiovaskularních komplikací a psychických, hlavně afektivních poruch. Preklinické studie ukazují, že stres vede k atrofii dendritů hipokampalních neuronů (neurodegenerace), snižuje expresi a funkci VEGF a dalších neurotrofních faktorů. Neurogeneze je proces, který začíná proliferací, postupně následuje migrace, diferenciace kmenových buněk a maturace. Při neurogenezi dochází k upregulaci (CREB, VEGF) a down-regulaci (glukokortikoidové a NMDA receptory) některých faktorů. VEGF je považován za mediátor neurogenního a behaviorálního účinku AD. Stimuluje neurogenezi přes příslušné receptory. AD, včetně elektrokonvulzivní léčby, zvyšují expresi VEGF a tvorbu nových endotheliálních buněk v hipokampu. Tyto studie ukazují, že stres a antidepresivní léčba mají opačný účinek na expresi a funkci VEGF a proliferaci buněk a nabízí se představa, že narušení VEGF může přispívat ke zvýšené incidenci deprese u nemocných s kardiovaskulární chorobou.

Nemeroff C. B.: Časné životní trauma, patofyziologie deprese a riziko kardiovaskulárního onemocnění

V poslední dekádě se množí důkazy, že časné trauma (např. zneužívání a zanedbávání v dětském věku) zvyšuje riziko rozvoje deprese a ischemické choroby srdeční. K možným mechanismům zřejmě patří porucha reakce na stres, která může zahrnovat řadu komponent (HPA osu, kardiovaskulární systém, prozánětlivé cytokiny, alteraci CRF, polymorfismus CRF1 receptorů). K rizikovým faktorům deprese patří pozitivní rodinná a osobní anamnéza, ženské pohlaví, stresory, osobnostní rysy, abúzus alkoholu a drog, úzkostná porucha, neurologická onemocnění, ztráta rodičů, primární porucha spánku, ale také časné trauma, které se nyní ocitá v popředí zájmu. Souběh individuální náchylnosti a časné nepříjemné životní události vede ke zvýšení CRF, což má důsledky biologické (alterace serotoninu, HPA) a behaviorální (autonomní reakce). Tato představa je podporována řadou nálezů. Zneužité ženy mají zvýšený ACTH, kortizol, CRF, často depresi. Nemeroff se dále zmínil o známé studii SADHART. Jedná se o pětiletou prospektivní studii srovnávající SSRI, konkrétně sertralin a placebo, u 369 nemocných s depresí po infarktu myokardu. Tato studie zjistila, že vyšší bazální ejekční frakce a variabilita srdečního pulzu predikovaly mortalitu. Dále se ukázalo, že závažnost a přetrvávající deprese významně predikovaly mortalitu nezávisle na kardiálních prediktorech.

POSTERY

Léčba deprese

Byly představeny 2 úspěšné studie s quetiapinem XR u velké depresivní poruchy, a to v monoterapii a při augmentaci (dvojitě slepé studie).

Quetiapin byl úspěšný i při udržovací léčbě bipolární poruchy typu I v kombinaci se stabilizátory nálady a v léčbě úzkostné poruchy. Antidepresivní působení quetiapinu lze vysvětlit jeho unikátním farmakologickým profilem. Norquetiapin je inhibitor NET (noradrenalinového transportéru), což sdílí s některými antidepresivy (hlavně s SNRI). Quetiapin je mírný blokátor alfa 2 noradrenerngních receptorů a spolu s aktivním metabolitem norquetiapinem blokátor serotoninových receptorů typu 5-HT2A, 2C. Dále quetiapin a norquetiapin mají mírnou afinitu k 5-HT1A receptorům (parciální agonisté), což vede k dopaminergnímu efektu. Efekt na dopaminové receptory typu D2 je relativní malý a dále dochází k rychlému uvolňování z vazby na tyto receptory.

Dvě studie se zabývaly úspěšnou augmentací AD atypickým antipsychotikem aripiprazolem.

Antipsychotika

Byla prezentována úspěšná studie v léčbě mánie asenapinem a ziprasidonem a kontrolovaná studie s iloperidonem v léčbě schizofrenní poruchy. Iloperidon byl stejně účinný jako ziprasidon, působil méně sedace, agitovanosti, akatízie a extrapyramidové symptomatologie než ziprasidon, více přírůstku hmotnosti, ortostatické hypotenze a závratí.

Také byly uvedeny výsledky 52týdenní otevřené studie zaměřené na prevenci relapsů u schizofrenie s paliperidonem. Léčbu dokončilo 60 %, dávka 3-15 mg denně. Byl dobře snášen, účinný (další snížení PANSS).

Poster českých autorů (Češková, Přikryl, Kašpárek) se zabýval vztahem mezi negativními příznaky a plazmatickými koncentracemi testosteronu u prvních epizod schizofrenie. Na rozdíl od chronické schizofrenie nebylo zjištěno spojení s negativní symptomatikou ani reakcí na léčbu.

Prof. MUDr. Eva Češková, CSc.